帕博西尼/哌柏西利预处理可提高紫杉醇在TNBC细胞中的功效

　　三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏药物靶向性而成为具有挑战性的疾病。因此，化学疗法仍然是治疗的标准，并且确定新的靶点是临床的高度优先事项。在癌症中经常报道细胞周期机制的组成发生改变。鉴于CDK4 / 6抑制剂帕博西尼（哌柏西利）在ER阳性BC中获得了成功，我们探讨了在Rb阳性TNBC细胞模型中将该药物与化疗结合的潜力。

　　帕博西尼与紫杉醇的同时使用具有拮抗作用。相比之下，序贯治疗比单次治疗更有效地抑制细胞增殖并增加细胞死亡。通过下调E2F目标c-myc，帕博西尼降低了HIF-1α和GLUT-1的表达，因此在常氧和低氧条件下均降低了葡萄糖的摄取和消耗。重要的是，帕博西尼/紫杉醇序贯组合增强了这些对葡萄糖代谢的抑制作用。这种组合的优越功效归因于紫杉醇抑制帕博西尼介导的AKT诱导并进一步下调Rb / E2F /c-myc信号传导的能力。我们的结果表明，通过用帕博西尼进行预处理可以显着提高标准化学疗法的疗效，从而为Rb熟练的TNBC提供更好的治疗选择。

　　在这项研究中，我们提供的证据表明先后依次治疗帕博西尼和紫杉醇在TNBC细胞系中是有效的，产生与葡萄糖代谢受损相关的附加抗增殖和促凋亡作用。

　　我们先前显示，帕博西尼抑制TNBC细胞系中以Rb，cyclin D1和CDK6蛋白表达为特征的细胞增殖，以及p16INK4丢失。此外，我们证明了按照顺序组合的方法将帕博西尼与PI3K / mTOR抑制剂组合使用时，可获得更高的功效。本研究证实了我们先前的建议，即帕博西尼治疗可能不仅对ER阳性乳腺癌有效，而且对Rb熟练的TNBC也有效。最重要的是，我们的发现表明，帕博西尼可能被认为是TNBC治疗的一种可提高化疗效果的有价值的工具，鉴于这种类型的BC具有极强的侵略性和缺乏明确的靶点，它仍然是这类BC的治疗标准。

　　在这方面，我们的研究结果明确表明，由于CDK4 / 6抑制剂的抑制细胞活性和潜在的CDK4 / 6活性之间存在潜在的干扰，因此必须谨慎设计CDK4 / 6抑制剂与化学疗法的联合策略。作用于循环细胞化学治疗剂，从而确证以前的研究结果。的确，当将帕博西尼与紫杉醇或5-FU同时给予时，会出现拮抗作用，这可能会阻碍这种组合的临床使用。但是，当帕博西尼被用作化学疗法的预处理时，我们证明了对细胞增殖的累加抑制作用与凋亡细胞死亡的显着增加有关。

　　该时间表的有效性取决于帕博西尼对细胞周期的可逆作用：去除帕博西尼后，停滞在G1期的细胞会同时重新进入S期的细胞周期，对化疗的细胞毒作用变得更加敏感。这种方法以前曾用于使骨髓瘤细胞对硼替佐米诱导的细胞凋亡敏感。同样，在帕博西尼预处理后，肉瘤细胞对在S-G2期有活性的药物（例如阿霉素和Wee1激酶抑制剂）更敏感。值得一提的是，与我们的发现相反，帕博西尼在多药耐药性卵巢癌细胞联合治疗后有效联合紫杉醇。此外，在鳞癌肺癌细胞模型中采用紫杉烷类药物治疗后再暴露于帕博西尼的交错方案显示出增强的抗肿瘤作用。

　　总而言之，这些结果表明药物递送时间表的选择可能取决于癌症的类型，因此是在计划CDK4 / 6抑制剂加基于化学疗法的治疗时需要仔细考虑的关键方面。这一想法在I期试验的结果中得到证实，该试验表明帕博西尼 / paclitaxel组合在Rb阳性BC中的安全性和初步疗效，无论亚型。在这项研究中，遵循交替的时间表，在给予紫杉醇之前先进行帕博西尼治疗，以使G1同步并在帕博西尼去除后随后进入细胞周期。值得注意的是，紫杉醇在几天无药后才给药。在MDA-MB-231细胞中，帕博西尼去除后恢复期的持续时间不影响对紫杉醇的反应性，尽管可以想象，需要在体内延长恢复时间以最大化S / M中细胞比例的增加阶段，因此加强随后的紫杉醇活性。

　　帕博西尼和紫杉醇序贯组合的抗增殖和促凋亡作用与紫杉醇增强Rb / E2F途径下调和抑制帕博西尼介导的AKT / mTOR途径诱导的能力有关。重要的是，这些机制还影响葡萄糖代谢，从而导致该组合的细胞毒性。微信扫描下方二维码了解更多：