奥拉帕尼/奥拉帕利对卵巢癌细胞中的常见耐药机制

　　卵巢癌对化疗的临床反应通常会因耐药性疾病的发展而受到影响。对常规处方化疗药物处方的潜在分子机制和含义了解甚少。在连续不断的药物选择后，我们创建了对紫杉醇和奥拉帕尼（奥拉帕利）耐药的新型A2780衍生卵巢癌细胞系。MTT测定来评估化学敏感性于紫杉醇和奥拉帕尼在药物敏感和耐药细胞±的ABCB1抑制剂维拉帕米和依拉克达和对顺铂，卡铂，多柔比星，卢卡替尼，维利帕尼和AZD2461交叉耐药性。通过qRT-PCR，拷贝数，蛋白质印迹和免疫组织化学分析评估ABCB1表达，并通过Vybrant和P-糖蛋白-Glo测定评估ABCB1活性。

　　对因果分子机制的更多了解可能有助于生物标记物的发展，以预测和监测个别患者的耐药性疾病，并为替代二线化疗提供最合理的处方，目前在临床试验中正在评估各种药物，包括PARP抑制剂（PARPis）奥拉帕尼，维利帕利布（ABT-888）和卢卡替尼。

　　PARPis是主要抑制PARP1（聚（ADP-核糖）聚合酶）的药物，该酶在单链断裂DNA修复中起关键作用，并且经过合理设计，可以通过利用针对靶点的替代性或补偿性合成杀伤力来促进选择性毒性。 DNA修复途径。个体在肿瘤抑制基因BRCA1或BRCA2中遗传相对罕见的突变（乳腺癌和卵巢癌患者的5-10％），在同源重组（HR）介导的DNA双链断裂修复中起关键作用的蛋白质，罹患乳腺癌和卵巢癌的风险增加，但对奥拉帕尼和类似的PARPi药物特别敏感。

　　奥拉帕尼最近已获得一线化疗后用于卵巢癌患者维持治疗的许可，而对“ BRCA样”或“ BRCAness”表型的分子基础的进一步了解可能会导致卵巢癌患者未来的扩展。当前的PARPi许可。但是，在可以常规开具PARPis之前，显然重要的是要更好地理解PARPi诱导的耐药机制，并评估PARPis和常规化疗常见的限制治疗的耐药机制的潜力。

　　耐紫杉醇的细胞对奥拉帕尼，阿霉素和卢卡替尼具有交叉耐药性，但对维利帕尼或AZD2461不具有交叉耐药性。耐药性与ABCB1表达增加有关，在用ABCB1抑制剂维拉帕米和elacridar治疗后可逆。在耐药细胞和表达ABCB1的细菌膜中证实了紫杉醇，奥拉帕尼，阿霉素和卢卡替尼的主动流出。

　　我们描述了紫杉醇和奥拉帕尼耐药性在卵巢癌细胞中的常见ABCB1介导的机制。因此，PARP抑制剂的最佳选择可能会限制耐药性疾病的进展，而一线紫杉醇的常规处方可能会大大限制卵巢癌患者随后的化疗选择。现在奥拉帕尼的仿制药的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。