艾曲波帕/艾曲博帕在丙肝相关血小板减少症中的作用

　　艾曲波帕（艾曲博帕）是第二代血小板生成素受体激动剂。它与在巨核细胞表面发现的血小板生成素受体结合并增加血小板生成。最近的许多研究表明，这种新型药物在与丙型肝炎感染相关的血小板减少症的治疗中具有潜在的作用。研究表明，艾曲波帕的辅助治疗可以帮助避免血小板减少引起的聚乙二醇化干扰素的剂量降低/停药。它还可能在启动血小板水平方面发挥作用，以帮助启动抗病毒治疗。同样，需要接受侵入性手术的慢性血小板减少症肝病患者可能在围手术期进行短期两周艾罗莫帕格疗程的潜在候选人，以帮助降低出血风险。除了价格（被认为非常昂贵，而且可能不划算）之外，对于这种新型药物的安全性还存在一些合理的担忧（最重要的是，门静脉血栓形成，骨髓纤维化和肝毒性）。在本文中，综述了艾曲波帕在与丙型肝炎病毒（HCV）相关的血小板减少症中的潜在作用。

　　艾曲波帕有效性的证据主要来自两项针对CITP患者的III期随机双盲安慰剂对照试验。

　　在最近的一项III期随机双盲安慰剂对照研究中，将197名CITP患者按2：1的比例将艾曲波帕（n = 135）随机分配给安慰剂（n = 62）。两组在基线时的血小板中位数为16,000 / mm3。研究表明，安慰剂组中只有17名患者（28％）对治疗有反应，而艾曲波帕组中的治疗反应（研究期间至少一次）要高得多（106名，即79％的患者）。在整个6个月的治疗期间，艾曲波帕组的反应几率均高于安慰剂组（赔率[OD]为8.2； 99％CI为3.59-18.73；P<0.0001）。血小板计数在50,000至400,000 / mm3之间在6个月的治疗期内，艾曲波帕治疗组中的患者显着增加了在没有急救药物（类固醇，Ig）的情况下（P<0.001）。从第15天到治疗结束，血小板计数的增加导致临床上明显出血（WHO 2-4级）的发生率降低了约50％。

　　在另一项III期随机双盲安慰剂对照研究中，对96名CITP血小板计数低于30,000 / mm3的患者，每天一次给予艾曲波帕 50 mg一次（n = 76）或安慰剂（n = 38），持续6周。目标是在第43天达到≥50,000 / mm3的血小板计数。尽管只有16％接受安慰剂的患者达到了目标血小板计数，但59％的艾莫波帕格治疗的患者达到了目标（OR，9.61 [95％CI ，3.31–27.86]；P<0.0001）。而且，在试验期间的任何给定时间，接受艾曲波帕治疗的患者出血并发症的发生率均低于安慰剂组（OR，0.49 [95％CI，0.26-0.89]；P= 0.021）。

　　在一项II期临床试验中，安慰剂组中只有97％的HCV相关肝硬化患者完成了为期12周的抗病毒治疗，而接受30、50，和75 mg 艾曲波帕。此外，艾曲波帕组中有75％–95％的患者达到了血小板计数100,000 / mm3的主要终点在第4周时，剂量依赖性。在这项研究中，七名患者报告了严重的不良反应。在接受50 mg 艾曲波帕的患者中，一名患者发展为肌炎和一名中性白细胞减少症。据报道一名患者（最初接受30 mg 艾曲波帕）停用艾曲波帕并开始接受聚乙二醇干扰素治疗后出现血小板减少症。因此，血小板减少症被认为与聚乙二醇干扰素有关，而不是与艾曲波帕有关。据报道，接受艾曲波帕30 mg腹水的患者中有3位患者退出艾曲波帕。腹水随后解决。据报道，接受75 mg Eltrombopag的组中有视网膜渗出液，导致一名患者停用艾曲波帕。

　　在最近的双盲随机在13个国家（在ELEVATE研究），进行安慰剂对照的III期临床试验292例CLD由于变量的原因和与相关联的血小板减少症（血小板计数<50,000 /毫米3）被随机分配到在计划的侵入性手术前（最后剂量〜手术前5天）接受艾曲波帕（每天75 mg）或安慰剂治疗14天。将在手术前，手术中和手术后7天之内避免血小板输注作为主要终点。艾曲波帕组的主要终点成功达到72％（104/145）的患者，而安慰剂组只有19％（28/147）（P<0.001）。艾曲波帕组和安慰剂组分别有17％和23％的患者报告了WHO 2级或更高级别的出血事件。重要的是，这项研究表明六名接受艾曲波帕的患者发生门静脉血栓形成，而安慰剂组中只有一名发生了这种情况。

　　在八名患者中记录了十个TEE – 艾曲波帕组中有七个事件（OR，3.04； 95％CI，0.62–14.82），安慰剂组中有三个事件。所有事件均发生在停用艾曲波帕或安慰剂治疗后1–38天。十个TEE中有九个涉及有症状的门静脉或脾静脉血栓形成-全部发生在艾曲波帕组；其余的TEE（发生在安慰剂组中）是心肌梗塞（MI）。厄洛托巴组的所有受影响患者，除一名患者出现TEE≥200,000 / mm3之外，其余均发生。事后分析证实血小板水平≥200,000/ mm3之间存在关联并增加门静脉血栓形成的风险。该研究的结论是，除非有更多关于艾曲波帕安全性的数据可用于进一步的研究，否则不建议在进行侵入性治疗的CLD患者（血小板减少症）中使用该药物替代血小板输注。

　　在另一项最近的随机开放标签II期研究中，血小板计数<50,000 / mm3的12名CLD患者每天接受一次12.5 mg盐酸艾罗莫巴糖治疗，持续2周。在评估药物的安全性之后，在研究的第二部分中，将26名患者随机分配为每天接受25或37.5 mg 艾曲波帕，持续2周。在第2周，血小板计数相对于基线的平均增加量为24,800 / mm3（95％CI，8200-41,400），54,000 / mm3（95％CI，28,200-79,800）和60,000 / mm3在12.5、25和37.5 mg组中分别为95％CI（29,300-90,700）。大多数副作用为1级或2级。37.5mg组中的两名患者出现了严重的副作用。因此，建议每天服用25mg 艾曲波帕可有效减轻CLD患者的血小板减少症。

　　长期使用艾曲波帕的安全性和有效性最近在一项正在进行的全球多中心开放标签EXTEND研究的中期分析中进行了测试，该研究对299名CITP患者进行了长达3年的治疗。结果表明，在脾切除和非脾切除患者中，血小板水平至少达到50,000 / mm3一次（分别为80％和88％，中位累积研究周数为73/104和109/156）。利妥昔单抗治疗或脾切除术后先前无反应或复发的患者中有70％或更多的患者血小板目标水平≥50,000 / mm3至少一次。在接受过四次或更多次特发性血小板减少性紫癜治疗的患者中，几乎50％的患者中有超过50％的研究访视达到了相同的目标。出血症状（WHO 1-4级）从基线的2％降低至2％的20％和3年的11％，反映出CITP患者血小板与出血严重程度之间呈负相关。患者中有13％经历了一项或多项不良事件，导致研究退出。这些患者中有六个因肝毒性而退出。中期分析得出的结论是，长期使用艾曲波帕治疗可有效达到和维持目标血小板水平，并且该药物具有良好的耐受性且总体上是安全的。微信扫描下方二维码了解更多：