帕博西尼/哌柏西利组和安慰剂组治疗比较

　　这个全球性的结果，随机，安慰剂对照，第三阶段研究帕博西尼结合fulvestrant治疗患者HR-positiveher2阴性乳腺癌进展而他们之前接受内分泌治疗证实了普遍良好的安全性，也观察到当帕博西尼结合曲唑作为一线治疗HR-positive/her2阴性MBC的第二阶段研究。非血液学事件的AE发生率在两组中相似，且这些AE的严重程度大多为轻至中度。虽然低级口炎(可能困扰患者的口疮型溃疡)在帕博西尼组比安慰剂组更常见，但使用类固醇齿龈膏可以有效地治疗。　　

　　帕博西尼组和安慰剂组的血栓栓塞事件发生率分别为2%和0%。整个治疗组的SAE发生率也很低。PALOMA-3研究中发现的血液学AEs被认为是可控的和可逆的，通常不与并发症相关。治疗停药率由于AEs在这项研究中(4%)远低于其他治疗方案在此设置(例如，抑制剂的磷脂酰肌醇3-kinase/哺乳动物雷帕霉素靶途径)，达到19%的乳腺癌试验口服Everolimus-2(BOLERO-2)试验和Belle-2研究)的13%。改进的功效，再加上帕博西尼+fulvestrant良好的安全性，也反映在patient-reported结果数据，这表明患者能够维持生活质量治疗期间，患者而安慰剂加fulvestrant经历了他们的生活质量的恶化。　

　

　　尽管中性粒细胞减少是最常见的3-4级AE，在接受帕博昔布加氟维司ant治疗的患者中有超过50%的患者出现中性粒细胞减少，但有较低的相关发热性中性粒细胞减少率(0.9%)，这与PALOMA-1研究中观察到的无显著差异。这一观察证实了之前的报道，帕博西尼治疗期间经历的骨髓抑制的后果与化疗诱导的骨髓消融的后果不同，后者的特点是嗜中性粒细胞减少症发作更为急性，所有细胞系受到长期的抑制。化疗引起的中性粒细胞减少症是引起发热性中性粒细胞减少症和感染等并发症的一个众所周知的原因，可能危及生命。　　

　　发热性中性粒细胞减少症通常与帕博西尼相关，可能是因为与化疗相比，中性粒细胞减少症持续时间较短，严重程度较轻。这项全面的安全性分析提供了额外的证据，表明嗜中性白血球减少的临床时间过程、严重程度和模式是帕博昔布作用机制特异性的，对患者不构成显著的安全风险。最重要的是，与帕博西尼治疗相关的中性粒细胞减少在数天内通过剂量延迟、中断或减少而不常规使用G-CSF得到有效管理，这表明骨髓中存在成熟白细胞，当药物水平下降时可以迅速去边缘。　　

　　与帕博西尼治疗相关的血液毒性的临床模式是选择性抑制cdk4/6的机制结果，这已经在许多其他的体外和临床前体内实验的详细报告中描述了。这一作用机制的特点是阻断G1/S细胞周期的转变，从而诱导G1阻滞。最近公布的数据显示，帕博西尼-induced骨髓抑制细胞周期阻滞在造血前体细胞，导致静止无细胞凋亡，而治疗化疗引起的DNA损伤和凋亡细胞死亡在临床相关的人类骨髓单核细胞浓度。此外，分化良好或成熟的外周血效应细胞(即成熟的中性粒细胞)的短期生成对CDK4/6抑制具有相对抗性。cdk4/6抑制的骨髓抑制作用在体内是快速可逆的。相反，破坏祖细胞并随后发展成嗜中性粒细胞减少症是化疗的主要剂量限制毒性。它不仅可以延迟中性粒细胞恢复数周，而且由于降低了的剂量强度，常常导致治疗不佳。　　

　　临床前数据显示，在造血细胞中，帕博西尼加氟维司ant引起的细胞周期阻滞是短暂和可逆的。然而，乳腺癌细胞(MCF-7)中，在无帕博西西利期，单独使用氟维司ant可使细胞周期阻滞最低限度地恢复。帕博西尼对骨髓和MCF-7乳腺癌细胞的作用机制差异支持目前的临床给药计划和剂量调整策略，通过引入短时间的帕博西尼使中性粒细胞恢复而不影响疗效。　　

　　这也部分解释了我们的研究结果，即中性粒细胞减少度≥3级的患者与中性粒细胞减少度≤2级的患者相比，PFS不受剂量修改的影响(即，减少剂量vs不减少剂量，或中断剂量vs不延长中断剂量)。相反，前瞻性随机研究正在进行中，以探索是否有一种替代的给药方案(即，更短的无帕博西尼疗程或每天低剂量给药)可以进一步改善PFS和帕博西尼的耐药性。　　

　　在这份手稿中提出的数据对临床实践有重要的意义。尽管剂量减少或中断，但疗效没有下降，这表明患者在研究期间保持了治疗性的药物水平。虽然很多病人可以更容易myelosuppressive帕博西尼的影响，我们的数据表明，对开发高品位嗜中性白血球减少症治疗期间通常可以被治疗在最初的几个月里，适当剂量的修改可以实现针对减少反复发作严重中性粒细胞减少的可能性和/或发热性中性粒细胞减少。因此，在使用帕博昔布治疗期间，早期密切监测ANC是很重要的，以便能够对4级或长期复发的3级中性粒细胞减少症患者及时调整剂量。这对亚裔和低基线ANC患者尤为重要。　　

　　研究表明，帕博西尼(哌柏西利)组的所有级别感染的发生率高于安慰剂组。尽管帕博西尼和安慰剂组≥3级感染的发生率相似(分别为2.0%和2.9%)，但建议提醒患者潜在的感染风险增加。　　

　　与任何靶向治疗一样，坚持推荐剂量对于确保单个患者的治疗有效性和安全性至关重要。应告知患者帕博西尼的时间表(3周服用/1周休息)。通过对全血细胞计数的密切监测，特别是在治疗早期，可以优化用药剂量，并进行持续治疗，同时将发生临床显著AEs的风险降至最低。详情请扫码咨询：