乐卫玛/乐伐替尼治疗期间有穿孔风险

　　乐伐替尼（乐卫玛）是晚期肝细胞癌（HCC）的一线标准治疗方法，具有比索拉非尼更好的抗肿瘤作用，这表现为对成纤维细胞生长因子受体和血管内皮生长因子（VEGF）受体激酶的抑制作用更大。该报告描述了开始接受乐伐替尼治疗1个月后出现小肠穿孔的晚期HCC患者。该患者在开始接受乐伐替尼治疗之前可能已转移至小肠，部分坏死，随后发生缺血性改变，导致小肠穿孔。尽管HCC转移到小肠的情况很少，但是在乐伐替尼治疗期间，这些转移的患者应被视为有穿孔的风险。

　　肝细胞癌（HCC）是一种高度流行的疾病，每年导致全世界80万人死亡。大多数患者被诊断为晚期疾病，导致预后不良。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）诸如索拉非尼和乐伐替尼作为不可切除HCC的一线系统治疗药物的引入改善了中位总生存期（OS）。在REFLECT试验中，乐伐替尼显示出不逊于索拉非尼，OS中位数为13.6比12.3个月。在该试验中，乐伐替尼的客观反应率（24.1 vs. 9.2％，优势比3.13； 95％CI 2.15-4.56）和中位无进展生存期（7.4 vs. 3.7）显示出比索拉非尼更好的抗肿瘤作用。月，危险比为0.66； 95％CI为0.57-0.77）。乐伐替尼和sorafenib的抗肿瘤作用差异与它们抑制某些酪氨酸激酶受体活性的能力有关。

　　但是，所有TKI都与一系列不良事件（AE）相关，这些不良事件可能对患者的预后和生活质量产生负面影响。不良事件的管理影响患者对治疗的依从性及其预后。在REFLECT试验中，乐伐替尼在1％的患者中患有严重的AE，其中1名患者经历了肿瘤出血，缺血性中风，呼吸衰竭和猝死。尽管在乐伐替尼治疗期间很少有晚期HCC患者报告胃肠道穿孔，但已有描述因乐伐替尼而发生GI穿孔的甲状腺癌患者。

　　本研究描述了一名患有晚期HCC并转移至小肠的患者，该患者在开始接受乐伐替尼治疗后经历了小肠穿孔。这项研究还讨论了这种并发症的潜在机制。

　　一名75岁的日本男性被诊断出患有直径12厘米的晚期HCC，并接受了右肝切除术和右diaphragm肌切除术。切除肝脏的组织学评估显示，HCC呈中度分化，分化程度较差。他没有病毒性肝炎病史，但被诊断出患有酒精性肝损伤。他的体重为67公斤，先前被诊断出患有高血压，此后接受了5毫克氨氯地平治疗。手术后八个月，他被诊断为残留左叶直径为20 mm的HCC复发，并对其进行了射频消融治疗。射频消融后三个月，他再次经历了HCC的复发。复发的肝癌被认为无法切除，但尽管患有贫血（血红蛋白7.7 g / dL），但肝功能仍得到很好的保留（表现状态为0），并且总体状况良好。血液检查显示他的白蛋白浓度为3.0 g / dL，丙氨酸转氨酶浓度为19 IU / L，总胆红素浓度为0.4 mg / dL，白细胞计数为8,270 / μL，红细胞计数为266×104/ μL，血小板计数为21.0×104/μL，凝血酶原活性为98％，甲胎蛋白浓度为2.2 ng / mL，去-γ-羧基凝血酶原浓度为808 AU / L，他的Child-Pugh评分为6分（A级）。获得书面知情同意后，该患者开始接受乐伐替尼 12 mg / day。在接下来的4周内，他经历了2级高血压和疲劳，为此他接受了氨氯地平10 mg /天，坎地沙坦西拉克汀12 mg /天和地塞米松1 mg /天的治疗。开始使用乐伐替尼后一个月，他突然出现腹痛。计算机断层扫描（CT）显示小肠穿孔，为此，他立即接受了手术。术中检查显示距Treitz韧带40厘米的小肠穿孔，穿孔点附近有明显的结节。他的小肠已部分切除。乐伐替尼开始时的CT结果回顾性检查显示小肠肿胀，可能是由于HCC转移到该器官引起的。

　　乐伐替尼是一种多TKI，于2018年被批准作为晚期HCC的一线全身治疗药物。它的特征是对FGFR4和VEGFR1-3的强抑制作用。癌细胞，包括HCC中的癌细胞，通过血管生成过程通过形成新的肿瘤血管而增殖和扩散，其中VEGF是必需的血管生成因子。发现在各种组织中抑制VEGF受体1至3周会导致毛细血管床显着退化，据报道小肠绒毛的减少率达46％，表明VEGFR抑制剂可能对小肠有害。

　　在临床环境中，血栓栓塞是VEGF抑制剂的AE，在接受VEGF抑制剂贝伐单抗治疗的结直肠癌患者中，血栓栓塞的发生率为5–12％。VEGF抑制作用也被认为在免疫抗肿瘤作用中起重要作用，因为贝伐单抗诱导增加树突状细胞和CD8 T细胞的数量，同时减少调节性T细胞的数量。此外，据报道，使用FGFR抑制剂治疗肿瘤组织可减少髓样来源的抑制细胞（肿瘤微环境的组成部分之一）。因此，抑制VEGF或FGF信号转导具有抗肿瘤作用，这不仅是由于其抗血管生成作用，而且还由于其免疫调节机制。本例患者的病理检查显示部分坏死，以及血栓性肿瘤血管和淋巴细胞浸润，这可能是乐伐替尼的抗肿瘤作用所致。微信扫描下方二维码了解更多：