晚期RCC的治疗用药乐伐替尼/乐卫玛

　　乐伐替尼（E7080，,乐卫玛，Lenvima®; Eisai，Hatfield，UK）是一种多靶点激酶抑制剂，最初被美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲医学署（EMA）批准作为单一疗法用于治疗局部复发或转移性，进行性，放射性的碘难治性分化型甲状腺癌，最近由FDA批准，与依维莫司合用，用于一种先前的抗血管生成治疗后的晚期RCC的治疗。

　　这篇综述讨论了乐伐替尼联合依维莫司治疗晚期RCC的作用机理，药代动力学，临床疗效和耐受性。 ccRCC的发病机理涉及两个关键分子事件：充当肿瘤抑制基因的von Hippel-Lindau（VHL）基因功能丧失和随之而来的低氧诱导因子（HIF）表达。 VHL基因编码的蛋白质负责通过降解HIF-1α亚基来下调HIF表达。

　　即使没有缺氧信号，VHL基因活性降低也会导致组成性激活的缺氧反应，从而导致HIF反应性基因（如VEGF，PDGF和转化生长因子β（TGF-β））的转录。此事件在RCC癌变过程中至关重要。过度表达的生长因子除了具有正常的细胞功能外，还可以诱导致病性血管生成，肿瘤生长和癌症进展。 参与RCC发育和生长的第二个关键途径受mTOR蛋白调控。众所周知，mTOR信号通路可导致不依赖锚定的细胞扩张，增加增殖潜能和逃避凋亡，以及增加细胞运动和转移。此外，过表达的生长因子（即VEGF和PDGF）诱导的mTOR活化促进HIF表达，触发VHL/HIF和mTOR信号之间的正反馈回路。

　　显然，这两个途径紧密相连且相互干扰，因此尝试将TKI和mTOR抑制剂联合用于治疗mRCC。 过去，已经进行了尝试将VEGF和mTOR抑制剂联合使用的随机试验，结果疗效差，药物毒性增加。还研究了替西罗莫司联合贝伐单抗，替西罗莫司联合索拉非尼，依维莫司联合贝伐单抗的组合，结果令人失望。 乐伐替尼是一种新型有效的多靶点TKI，可通过抑制VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-β，RET，c-KIT和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）发挥作用。

　　后者被认为是导致RCC中对VEGF抑制剂耐药的原因。已有关于乐伐替尼与依维莫司联合使用的临床资料。 Matsumi等人研究了这些药物在人RCC异种移植小鼠模型中组合使用的机理：依维莫司显示出抗增殖作用，而乐伐替尼显示出抗血管生成特性。在这项研究中，通过肿瘤的微血管密度（MVD）评估了肿瘤的血管生成。 乐伐替尼单药治疗可持续降低A-498异种移植物中的MVD，而依维莫司单药治疗则不能。在相同的异种移植模型中，两种药物的组合提高了抗肿瘤活性，表明两种不同的作用机制具有协同作用。如果您有需要购买乐伐替尼仿制药，可以添加下方微信购买。