帕博西尼/爱博新被开发为CDK4/6的抑制剂

　　表达RAS突变的癌症对化疗反应较弱，患者总体生存时间较短。我们证明了ERBB1/2/4的不可逆抑制剂奈拉替尼(neratinib)可以抑制ERBB1/2/4，并导致其内化和自噬溶酶体降解。与RTKs共旅者膜蛋白，包括突变K-/N-RAS，也被降解。我们发现CDK4/6抑制剂帕博西尼以时间依赖的方式增加了自噬体和自噬溶酶体的水平，不降低mTOR活性，并与temsirolimus相互作用杀死。　　

　　Neratinib和帕博西尼的相互作用大于相加作用，以时间依赖的方式增加自噬体和自噬溶酶体水平，并导致肿瘤细胞杀伤。杀伤需要表达ATM和AMPK、Beclin1和ATG5、BAX和BAK以及AIF，而不需要表达caspase9。在一些细胞中过度表达BCL-XL具有保护作用，而在另一些细胞中则无效。PDE5抑制剂西地那非轻度增强[neratinib+帕博西尼]的致死率，而HDAC抑制剂丙戊酸钠则强烈增强。

　　

　　这与K-RAS降解以及自噬体和自噬溶酶体水平的增加有关。三种药物联合杀伤需要ATM和AMPK、以及更大程度的Beclin1和ATG5。在体内，[丙戊酸+帕博西尼]和[neratinib+丙戊酸+帕博西尼]相互作用抑制表达N-RAS突变体的卡铂/紫杉醇耐药PDX卵巢肿瘤的生长。我们的数据支持未来使用这些药物进行三种药物试验。　　

　　最近，两种治疗乳腺癌的新药帕博西尼(IBRANCE®)和neratinib(NERLYNX®)获得了FDA的批准。帕博西尼被开发为CDK4/6的抑制剂，而neratinib被开发为ERBB1/2/4.1的抑制剂，2帕博西尼被批准联合芳香化酶或抗雌激素治疗ER+ERBB2-患者。纳拉替尼与抗ERBB2抗体赫赛汀一起用于ERBB2+乳腺癌的辅助治疗。　　

　　我们最近单独或与HDAC抑制剂联合使用奈拉替尼的研究表明，该药物具有独特的生化作用。Neratinib最初是作为ERBB2的不可逆抑制剂开发的，随后被证明可以抑制ERBB1和ERBB4.6。我们发现，Neratinib既是激酶抑制剂，而且它具有导致ERBB1/2/3/4受体内化以及随后蛋白水解降解的能力。作为阴性对照，我们还检测了c-MET的表达，并惊奇地发现该受体也被neratinib下调，尽管neratinib并没有与该受体进行化学结合。　　

　　ERBB1和c-MET的下调可能是分子分化的，因为对于降解，ERBB1也需要一个泛素化步骤，而c-MET则不需要。有人提议和其他生长因子受体信号转导蛋白驻留在第四纪复合物表面的肿瘤细胞,并基于这个概念我们确定neratinib,尤其是neratinibHDAC抑制剂相结合,导致了autolysosomal-dependent退化的k-ras基因变异和突变基因。3,7这些数据表明，neratinib联合HDAC抑制剂，可能是一个探索表达ERBB1/2/4和RAS突变蛋白的肿瘤的治疗选择。　　

　　在之前的研究中，我们已经证明了pan-CDK抑制剂flavopiridol(Alvocidib)可以与ERBB1/2/4抑制剂lapatinib相互作用杀死乳腺癌细胞。在低纳摩尔浓度下，黄嘌呤环烯基可抑制多种CDK酶，包括CDK4/6。我们发现，flavopiridol与lapatinib相互作用可迅速降低mcl1的表达，而MCL-1的过表达或BAX、BAK的敲除均抑制了药物联合致死率。拉帕替尼介导的ERK1/2抑制和AKT在较小程度上促进了CDK抑制剂诱导的mcl1水平的抑制。　　

　　然而，在临床试验中，作为一种单一药物，黄嘌呤环烯醚对实体肿瘤(包括乳腺癌)表现出较弱的活性。然而，与帕博西尼一样，它是CDK4/6的有效抑制剂。这些发现向我们表明，帕博西尼除了抑制CDK4/6之外，在癌细胞中肯定还有其他靶点介导其已知的功效。　

　　在我们目前的研究中，我们发现帕博西尼(爱博新)作为一种单一的药物，以时间依赖性的方式增加了自噬体和自噬溶酶体的水平，并与mTOR抑制剂temsirolimus相互作用以杀伤。Neratinib和帕博西尼的相互作用大于加性作用，均以时间依赖的方式增加自噬体和自噬溶酶体水平，并导致肿瘤细胞杀伤。杀伤需要表达ATM和AMPK、Beclin1和ATG5、BAX和BAK以及AIF，而不需要表达caspase9。[neratinib+帕博西尼]的致死率在体外和体内都被HDAC抑制剂丙戊酸钠强烈增强。详情请扫码咨询：