乐伐替尼/乐卫玛可代表R/MACC中有希望的活性

　　管理R/M ACC的唯一挑战是缺乏有效的系统疗法。除了激活NOTCH1突变（占患者的13％至33％）之外，由于缺乏常见的可靶向遗传改变，新疗法的发展受到了限制。 此处多靶点TKI 乐伐替尼（乐卫玛）的结果代表了在R / M ACC中有希望的活性，而与基因组状态无关。该研究超过了预先设定的主要终点，ORR为15.6％（确定的32个PR中有5个），PFS中位数为17.5个月（CI为95％，未达到7.2个月）。这些代表了迄今为止在ACC中所有靶向VEGFR的TKI研究中观察到的最佳结果（来自sunitinib，sorafenib，axitinib，dasatinib，regorafenib，和dovitinib的研究数据列于附录表A2中）。

　　尽管必须谨慎地进行单机构II期临床试验的交叉试验比较，但阿西替尼的II期临床研究以相同的入选标准在同一单一中心（MSKCC）招募了R / M ACC的患者，其活性低于乐伐替尼所达到的效果（阿西替尼v 乐伐替尼，分别为9.1％和15.6％； PFS，分别为4.8和17.1个月）。确实，只有两项先前的R / M ACC TKI试验被认为是阳性的，这两项都是索拉非尼研究，并且都不要求疾病的进展为准入标准。

　　乐伐替尼的反应相当持久。五分之三的患者在继续积极治疗的同时保持了PR（研究时间为17.5至22.6个月）。 32例患者中有13例（40.6％）接受了6个月或更长时间的临床获益（达到6个月或更长时间的PR和SD）。在六名先前接受过TKI暴露的患者中，一名患者确诊为PR。所有单臂II期ACC试验的局限性是难以解释PFS的真实临床意义，因为已入组患者的疾病侵袭性异质性，研究之间不同的入组标准以及PFS方法学的差异，难以解释所测量的PFS的真正临床意义。 A2）。此外，该研究中的某些患者无法进行意向治疗PFS分析，因为在治疗中断后未对其进行进展监测。

　　进行事后EFS（8.2个月）分析，以更保守，务实地评估乐伐替尼延缓临床上显着疾病进展的程度（事件定义为在任何时间点的进展，任何后续治疗的开始或死亡）。 。 当然，必须在治疗风险的背景下评估治疗的益处。在接受治疗的患者中，有62.5％的患者具有至少一种3级或4级毒性，这与（E7080）乐伐替尼在放射性碘难治性甲状腺癌的分化型甲状腺癌的III期研究中报告的75.9％的发生率相当.26观察到的最常见的3级或更高毒性是高血压（28.1％），并且发生了3种罕见但严重的4级事件（心肌梗塞，后可逆性脑病综合征和颅内出血）。

　　八名患者（25％）在药物相关问题进展之前退出了研究同意。由于与毒品有关的原因而停药可能反映了经过大量预处理的人群。在参与该试验的32位患者中，有7位患者（22％）接受了化学放疗，有16位患者（50％）接受了R / M ACC的全身治疗（包括2位接受过免疫治疗的患者），有7位患者（22％）接受了放疗。接受多线治疗（包括一名患者接受两线免疫治疗），六名患者（占19％）之前接受过多靶点TKI暴露。积极管理毒性对于最大化乐伐替尼的潜在临床益处至关重要。 开发可有效识别可能从乐伐替尼受益的患者的生物标记物是优化使用该疗法的重要方法。到目前为止，对于ACC中使用TKI的预测性生物标志物的搜索已产生令人失望的结果。

　　在我们先前的Axitinib在ACC的II期II期试验中，三名患者进行了4q12扩增，其中两名达到SD超过6个月，其中一名患者的肿瘤减少明显，并且PFS最长（21.8个月）。当前的研究中，两名4q12扩增患者的肿瘤减少程度适中（扩增为9倍患者为-5％，扩增为2倍患者为-3％）。值得注意的是，具有9倍扩增的患者经历了之前的2种TKI药（多维替尼和雷戈非尼）的进展，这可能会使乐伐替尼的疗效减弱。一名患者在KDR的激酶插入域中发生了非热点突变，并经历了13.5％的肿瘤消退（蛋白尿20周后摘除）。一名具有相同VEGFR2结构域改变的转移性结肠癌患者在接受氟尿嘧啶和贝伐单抗治疗后，对靶向VEGFR的TKI雷戈非尼发生了异常反应。至于与乐伐替尼相关的其他遗传靶点发生改变，一名患者的3.8-倍RET扩增和1倍FGFR1扩增的患者分别经历了15％和5％的肿瘤消退。尽管这些遗传改变可能对治疗易感性有所贡献，但它们均代表ACC中的罕见事件，并且它们并不是指导大多数患者治疗的务实标记。如果您有需要购买乐伐替尼仿制药，可以添加下方微信购买。