奥希替尼9291单药治疗效果

　　肺癌是恶性肿瘤中的“头号杀手”，严重危害全球人类健康。表皮生长因子受体（EGFR）是常见的肺癌驱动基因，亚洲人群中47.9%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在EGFR敏感突变。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现显著改善了EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的生存。

　　一二代EGFR-TKI治疗L858R突变患者疗效差，奥希替尼9291作为第三代TKI，效果怎么样呢？

　　EGFR敏感突变类型繁多，19外显子缺失（19del）和21外显子L858R点突变是EGFR常见的突变类型，二者占所有突变类型比例分别为53%和42%。19del和L858R突变患者存在明显不同的生物学特点（基因组学和蛋白组学）和临床特征，并可能进一步影响EGFR-TKI治疗的疗效。

　　一项中国回顾性队列研究结果发现，存在共突变的晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更差，而中国人群中，EGFR共突变发生率超过55%，L858R的共突变率为69%，显著高于19del。较高的共突变率可能会导致L858R突变患者接受EGFR-TKI靶向治疗的疗效较19del患者差。

　　一项Meta分析研究纳入了26项临床试验、共计4835例EGFR突变阳性NSCLC患者，旨在比较EGFR-TKI单药治疗19del或L858R突变患者的临床疗效。研究结果显示，与常规化疗相比，一代/二代EGFR-TKI可以延长L858R突变患者的PFS，但不能改善OS；相较19del，一代/二代EGFR-TKI对L858R的疗效更差，具有19del的患者可获得显著更好的PFS（HR=0.69；95 % CI：0.57-0.82；P<0.001）、OS（HR=0.61；95 % CI：0.43-0.86；P=0.005）和客观缓解率（ORR）（OR=2.14；95 % CI：1.63-2.81；P<0.001）获益。

　　未能从EGFR-TKI治疗中获得良好获益的L858R突变NSCLC患者的临床需求远未被满足。在现有的治疗手段下，如何从治疗方案中进行优选并提高L858R突变患者的疗效是目前困扰临床的难题。

　　第二代EGFR-TKI阿法替尼和达可替尼自上市以来已显示出良好的临床应用价值。但目前的III期临床研究数据显示，两种二代EGFR-TKI的单药治疗都未能实现给L858R突变NSCLC患者带来OS获益的目标。

　　FLAURA研究为一项国际多中心、双盲、随机对照的III期临床研究，旨在研究奥希替尼9291用于既往未经治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效及安全性。研究纳入了556例未经治疗的EGFR突变阳性（19del或L858R）的晚期NSCLC患者，发生脑转移但神经系统状态稳定的患者亦可被纳入进组。

　　FLAURA研究L858R亚组分析显示，奥希替尼9291能明显延长PFS，但PFS获益未能转化为OS获益：奥希替尼和吉非替尼/厄洛替尼治疗L858R突变患者的中位PFS分别为14.4个月和9.5个月（HR=0.51；95%CI：0.36-0.71；P<0.001），中位os估计值分别为31个月和29月（hr=0.996；95%ci：0.708-1.404；p>0.05）。

　　二代/三代EGFR-TKI单药治疗虽然都未能改善L858R突变NSCLC患者的OS，但纳入了脑转移患者的奥希替尼获得了更长的PFS（14.4个月）。同时，一项网状Meta分析结果显示，二代/三代EGFR-TKI治疗L858R突变晚期NSCLC的PFS，奥希替尼可能疗效更好[14]。该Meta分析纳入18项符合条件的临床研究，包含4628例患者和12种治疗方案：EGFR-TKIs（奥希替尼、达可替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼）、培美曲塞化疗、无培美曲塞化疗和联合治疗(阿法替尼+西妥昔单抗、厄洛替尼+贝伐单抗等)。分析结果显示，EGFR-TKI单药治疗L858R突变NSCLC患者，奥希替尼的PFS最长、HR最低（0.51）。

　　综上所述，与一代EGFR-TKI相比，二代/三代EGFR-TKI可以延长L858R突变晚期NSCLC患者的PFS，但不能改善OS。奥希替尼可能是L858R突变NSCLC患者最好的单药治疗方案。微信扫描下方二维码了解更多：