奥拉帕尼/奥拉帕利后续治疗出现的事件

2020-11-24 作者3: 康安途出国看病

  在治疗11天后,服用300mg奥拉帕尼(奥拉帕利)的一名患者死于心肌梗死,该事件被认为与药物有关。所有其他死亡均与治疗无关(n = 76; 70因疾病而6因其他原因)。 TOPARP-B试验已经证实了奥拉帕尼对具有特定DDR基因异常的转移去势抵抗性前列腺癌的抗肿瘤活性。每天两次接受400毫克奥拉帕尼片剂的患者队列中观察到的复合反应数量达到了成功的预定标准,验证了TOPARP-A中鉴定为可预测反应的DDR生物标志物。

  400毫克队列中的18名患者(37%)和300毫克队列中的6名患者(12%)需要减少至少一种剂量,其中贫血是导致剂量减少的最常见不良事件(两名患者(300毫克群组)和(400毫克群组中的九个)。降低剂量至300 mg或更低后,对400 mg产生反应的8名患者继续反应超过6个月。总体而言,在98位患者中,有18位(19%)由于不良事件而被永久停用奥拉帕尼

  导致停药的最常见不良事件是贫血和疲劳。 在49名(50%)患者中报告了107例严重不良事件(300mg队列:22例49例; 400 mg队列:24例58例),有19种严重不良反应毫克队列和400毫克队列中的8例)。最常见的严重不良反应是贫血。认为有4种严重不良反应被怀疑是意料之外的,每个剂量组中有2种。在400毫克队列中,一名患者患有社区获得性肺炎,同一名患者患有房颤并伴有心肌梗塞。在300 mg队列中,一名患者在治疗6·5个月后被诊断出患有骨髓增生异常,并在奥拉帕尼停药后出现了急性髓细胞性白血病。

  12总体而言,数据表明这两者鉴于300 mg方案的复合应答较低且未达到成功的预定标准,因此药物剂量和DDR基因畸变的特定类型可能会影响抗肿瘤活性。对于不同的DDR基因畸变,观察到的抗肿瘤活性差异很大,在具有BRCA1 / 2改变的亚组中观察到最大的抗肿瘤活性。 尽管随机化,但队列之间的CDK12像差不均衡,而300 mg队列中的CDK12畸变却很丰富。这种失衡可能至少部分地解释了300 mg队列中较差的复合反应。探索这两种剂量的理由源自先前的临床观察结果,表明奥拉帕尼在100 mg至400 mg之间的剂量反应关系每天两次给药,尽管400 mg会增加毒性。

  25,26与这一发现相吻合的是,有37%的400 mg患者不得不将剂量降低至300 mg,最常见的原因是贫血。在评估用于前列腺癌治疗的奥拉帕尼的最佳剂量时,需要考虑所有这些数据。 我们的结果支持对转移性前列腺癌进行常规基因组测试,以检测通过PARP抑制作用靶向的DNA修复缺陷。在先前的研究中,我们报道了转移性前列腺癌中DDR基因的种系遗传突变丰富,这导致根据国家综合癌症网络指南,建议对所有转移性前列腺癌男性进行广泛的种系NGS检测。该试验表明,奥拉帕尼的抗肿瘤活性在患有转移性去势抵抗性前列腺癌且同时具有种系和体细胞畸变的BRCA2的患者中,现在支持对肿瘤样品进行NGS检测。

  在其他DDR基因畸变亚组中也观察到抗肿瘤活性。尽管PALB2突变的患病率较低,但它们在肿瘤中的反应频繁,这意味着需要进一步的数据来证实这些发现。在追求精密医学方法时,低流行性生物标志物的临床鉴定具有挑战性。鉴定具有缺陷的同源重组的肿瘤的基因组标志24、28或功能性生物标志物29的有效性,无论其起源基因如何突变,都有助于推动这一领域的发展,但此类测定尚未在前列腺癌中得到验证。 相反,种系和体细胞的ATM畸变在转移性前列腺癌中很常见。与BRCA2和PALB2不同,ATM充当细胞周期检查点,防止存在DNA损伤时阻止细胞周期进程,而不是直接介导修复。在TOPARP-A试验中,五名患者的肿瘤活检有ATM畸变:其中两个有PSA反应,另外两个有循环肿瘤细胞转化。

  初步结果表明,另一种PARP抑制剂rucaparib可使ATM畸变患者的PSA降低很少。在TOPARP-B中,我们治疗了21名疑似ATM畸形患者:其中2例获得了RECIST或PSA反应,另外几例循环治疗后肿瘤细胞计数转换。在该亚组中,循环肿瘤细胞计数的减少与试验时间的延长,每RECIST的肿瘤缩小和PSA的降低有关,就像整个TOPARP-B人群的情况一样,循环肿瘤细胞的转化与放射照相的增加密切相关。无进展生存期和总体生存期。总体而言,数据表明奥拉帕尼在转移性去势抵抗性前列腺癌伴ATM丢失中的抗肿瘤活性低于BRCA改变的肿瘤。但是,一部分ATM改变的转移去势抵抗性前列腺癌患者似乎受益匪浅。现在奥拉帕尼的价格多少钱?在哪里购买?更多详情可咨询下方微信。

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