抑制肿瘤生长因子-TGF-TGF受体I型可增强索拉非尼/多吉美的活性

　　在肝细胞癌临床前模型中，抑制肿瘤生长因子-TGF-TGF受体I型可增强索拉非尼的活性。Galunisertib是一种小分子选择性TGF-cads1受体I型抑制剂，在2期临床试验中表现出治疗二线肝癌的活性。　　

　　方法:　　

　　在未接受系统治疗的晚期HCC和Child-Pugh患者中试验了加卢尼西替布和索拉非尼(400mgBID)的联合用药。在安全导入组中，给药剂量为80或150mgb.i.d.口服14天，每28天；在扩容队列中，所有患者均接受galunisertib150mgb.i.d。研究目的包括肿瘤进展时间、循环甲胎蛋白和TGF-TGF-1的变化、安全性、总生存率(OS)、反应率和药代动力学(PK)。　　

　　结果:　　

　　患者(n=47)来自5个非亚洲国家；3例和44例患者分别接受80mg和150mgb.i.d.剂量的galunisertib。药物动力学和安全概况与每种药物的单一治疗是一致的。对于150mgb.i.d.galunisertib队列，肿瘤进展的中位时间为4.1个月；中位OS为18.8个月。2例出现部分缓解，21例病情稳定，13例病情进展。TGF-klash1有反应者(>较基线降低20%)与无反应者相比，其OS更长(22.8比12.0个月，P=0.038)。　　

　　讨论:　　

　　加卢尼替布和索拉非尼联合应用具有可接受的安全性和较长的OS结果。　　　

　　肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌的主要形式，这是第二个最常见的原因2012年全球癌症死亡率。在美国，肝癌死亡率上升速度比从其他癌症。肝细胞癌与慢性肝脏疾病有关，如B或C型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、肝硬化。HCC通常在晚期诊断，此时手术治疗不再是一种选择，系统治疗的效果最低。multikinase抑制剂索拉非尼，2007年批准为肝癌，是患者的一线的医护标准C巴塞罗那临床肝癌晚期肝癌或中间巴塞罗那B阶段临床肝癌HCCnoneligible或化疗失败后，在随机研究儿童的晚期肝癌患者肝功能，在SHARP试验中，无论是在西方人群(总体生存[OS]10.7vs7.9个月，风险比0.69)，还是在主要为亚洲乙肝病毒阳性人群(OS6.5vs4.2个月，风险比0.68)中，索拉非尼都与安慰剂相比提高生存率相关。索拉非尼、雷格拉非尼、卡博赞替尼和拉穆昔单抗在3期临床试验中进展后生存率提高。最近关于PD-1免疫检查点抑制剂在HCC中的研究表明，其反应时间长、持续时间长，因此在美国得到了监管部门的批准。在晚期HCC的一线治疗中，多激酶抑制剂乐伐替尼在REFLECT试验中证明了与索拉非尼的非劣效性，但是多种药物和联合治疗方案并没有改善索拉非尼单药治疗的疗效。　　

　　肿瘤生长因子-细胞因子(TGF-TGF)是一种分泌的细胞因子，在晚期转移癌中起旁分泌肿瘤启动子的作用。TGF-β是一个主调节分子引发(i)epithelial-mesenchymal过渡，差别通过钙粘蛋白对这些(ii)neoangiogenesis通过增加血管内皮生长因子的生产、入侵β1整合素激活和(iv)改变肿瘤/主机交互移植结缔组织生长因子的生产。这些活动导致HCC肿瘤进展。　　

　　Galunisertib(LY2157299)是一种小分子选择性的TGF-受体I型(RI)的抑制剂，RI是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。在HCC患者的血清和肿瘤样本中，TGF-TGF-TGF表达升高，而TGF-TGF信号通路与HCC细胞系中索拉非尼的耐药有关。在HCC的临床前模型中，TGF-TGF抑制剂包括加桂尼西替布可以降低生长、侵袭和进展。在HCC细胞系和体外肿瘤样本中，Galunisertib也被研究与索拉非尼联合使用，导致生长抑制和凋亡增加，这强调了TGF-抑制在克服索拉非尼耐药中的潜在作用。这可能是由最近的一篇报道所解释的，TGF-TGF-TGF信号通路给予索拉非尼耐药，加unisertib增强索拉非尼诱导的细胞凋亡。　　

　　galunisertib的药代动力学(PK)、药效学、安全性和有效性已经在临床前和临床一期研究中进行了评估。确定了间断给药14天、14天、160-300mg/d的治疗窗口期。未观察到剂量限制毒性，galunisertib耐受性良好。　　

　　在一项针对二线肝癌患者的二期研究中，galunisertib在一部分患者中显示了临床疗效(28，29)。胎蛋白(AFP)基线水平较高的患者(95%置信区间[CI]:1.5-2.9)为2.7个月(95%置信区间[CI]:1.5-2.9)，胎蛋白基线水平较低的患者(95%置信区间:1.7-5.5)为4.2个月(95%置信区间:1.7-5.5)。基线AFP较高的患者中位OS为7.3个月(95%CI:4.9-10.5)，基线AFP较低的患者中位OS为16.8个月(95%CI:10.4-24.1)。galunisertib在HCC中的安全性与在其他类型肿瘤中的观察结果一致。最常发生的治疗性不良事件(>20%的患者)是疲劳(33.6%)、贫血(25.5%)、外周水肿(22.8%)和腹痛(21.5%)。最常见的3/4级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少(2.7%)和疲劳、贫血、胆红素升高、低蛋白血症和栓塞(各1.3%)。　　

　　基于临床前证据显示加卢尼西替布可以增强索拉非尼(多吉美)的疗效，我们进行了加卢尼西替布联合索拉非尼作为儿童-a肝功能晚期HCC的一线系统治疗的2期临床试验。在此，我们报道了这种新型联合治疗中晚期HCC的有效性、安全性以及AFP和TGF-生物标志物的结果。老挝的索拉非尼可以在哪买到？详情请扫码咨询: