ALK重排肺癌中获得性克唑替尼/赛可瑞耐药的机制

　　大多数变性间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）对ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的治疗反应高度敏感。但是，由于耐药性的发展，这些癌症患者通常会在1年内复发。在此，我们报告了一系列对ALK TKI 克唑替尼（赛可瑞）产生耐药性的肺癌患者的发现。在大约四分之一的患者中，我们发现了遍及整个ALK TK结构域的各种次级突变，包括位于三磷酸腺苷结合口袋溶剂暴露区域的新抗性突变，以及ALK融合的扩增基因。开发用于克服克唑替尼耐药性的下一代ALK抑制剂具有针对特定耐药突变的不同功效。除了继发性ALK突变和ALK基因扩增，我们还鉴定了其他激酶的异常激活，包括KIT的显着扩增和患者耐药性肿瘤中表皮生长因子受体的自磷酸化增加。在一部分患者中，我们发现了多种抗药性机制同时发展的证据。这些结果突出了ALK阳性NSCLC中TKI耐药性的独特特征，并为追求组合疗法提供了依据，这些组合疗法针对的是克唑替尼治疗后复发的患者所确定的确切耐药机制。

　　涉及编码间变性淋巴瘤激酶的ALK基因的染色体重排发生在多种人类恶性肿瘤中，包括非小细胞肺癌（NSCLC），间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）和炎性肌成纤维细胞瘤（IMT）。这些重排导致ALK融合基因的表达，其中融合伴侣介导ALK的配体非依赖性寡聚化，导致ALK组成性激酶活化。此外，ALK可在小儿神经母细胞瘤中扩增或突变，导致致癌激活。

　　NSCLC中最常见的ALK融合癌基因是棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）–ALK。 EML4-ALK在2007年首次报道，在3％至5％的NSCLC患者中存在。这些患者倾向于具有独特的临床特征，包括发病年龄年轻，无吸烟史和腺癌组织学。尽管在非小细胞肺癌患者总数中ALK重排的频率仅为〜4％，但这在美国每年约有8000例，在全世界每年约有40,000例。确实，与许多其他激酶驱动的恶性肿瘤（包括慢性粒细胞性白血病）相比，ALK重组的NSCLC每年影响的人数更多。

　　在细胞系实验和基因工程小鼠模型中，EML4-ALK是有效的致癌“驱动器”。具有这种重排的癌细胞变得依赖或“依赖” ALK，因此对ALK激酶抑制高度敏感。在这些癌症中，ALK是关键生长和生存途径的唯一调节剂，包括典型的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）–AKT和促分裂原激活或细胞外信号调节的蛋白激酶激酶（MEK）–细胞外信号调节激酶（ ERK）通路，以及对ALK的抑制导致这些通路的抑制以及细胞生长停滞和凋亡的诱导。与临床前研究一致，晚期ALK阳性NSCLC患者对靶向ALK的疗法极为敏感。在ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼的早期研究中，客观缓解率（ORR）为56％，中位无进展生存期（PFS）为10个月（14）。基于在1和2期研究中证明的疗效和安全性，克唑替尼最近获得了食品药品管理局（FDA）的加速批准，用于治疗晚期ALK阳性NSCLC。

　　尽管大多数ALK阳性NSCLC患者从克唑替尼中获得了可观的临床收益，但由于获得性耐药的发展，收益相对较短。获得性耐药已成为阻止ALK抑制剂和一般靶向治疗对患者产生真正变革性影响的主要障碍。迄今为止，仅发表了两个病例报告，描述了对克唑替尼耐药的NSCLC中继发性耐药突变的鉴定。一名患者的肿瘤在ALK酪氨酸激酶（TK）域内具有两个非重叠突变，即网守L1196M替代[类似于表皮生长因子受体，而第二名患者肿瘤具有单个L1152R突变。最近，在细胞系实验中，EGFR的活化也显示出调解克唑替尼的抗性，这提示可能选择EGFR绕过ALK抑制作用。现在克唑替尼的效果也是很不错，更多详情可咨询下方微信。