对克唑替尼/赛可瑞耐药的常见机制

　　在10个耐药样品中有4个具有ALK激酶结构域突变的观察结果表明，ALK + NSCLC中的耐药突变可能是对克唑替尼（赛可瑞）耐药的常见机制，与EGFR TKI耐药相似。但是，与NSCLC中的EGFR TKI抗药性不同，抗药性突变似乎具有更大的多样性，因为现已在ALK + NSCLC患者中鉴定出4种不同的突变。这让人想起接受伊马替尼治疗的CML患者，其中已经确定了ABL激酶结构域中的多个不同突变。可以推测，考虑到存在现有的激活突变，EGFR的激酶结构域可能会受到更多限制，并且可能只能耐受非常有限的一组突变，这些突变抑制药物结合，但仍然允许组成型激活。

　　相反，像BCR-ABL一样，EML4-ALK具有天然的激酶结构域结构，该结构可能能够耐受更广泛的抗性突变，从而抑制克唑替尼的结合，但仍允许组成性激活。与该假设一致的是体外数据，该数据表明在同基因细胞系中，与未突变的EML4-ALK相比，此处研究的ALK抗性突变显示出增强的生长。相比之下，与仅携带EGFR激活突变的细胞相比，EGFR T790M突变会损害生长.ALK中存在多个不同的耐药突变可能具有重要的临床意义。首先，抗药性突变的测试将需要对多个外显子进行直接测序，或者需要进行多重检测，以便随着数据的出现寻找不同的特异性突变。

　　其次，必须考虑同一患者存在不同突变的可能性，这增加了检测每个突变的难度。这是可能影响检测的多种其他机制的补充，包括等位基因稀释或活检样品中突变和非突变细胞的混合物。因此，在我们研究中保留ALK但似乎具有未知耐药机制的患者中，或者仅在CNG患者作为其明显耐药机制的患者中，可能会遗漏某些耐药突变，并且可能出现这些突变。单独的CNG已被描述为体外抗药性的潜在机制，但是这似乎是抗药性突变发展的前兆状态。最后，根据我们自己和其他临床前工作，不同的突变似乎对克唑替尼具有不同的敏感性等级排序，并且这种排序在ALK抑制剂之间可能不同。

　　因此，在TKI初始设置下任何ALK抑制剂的最佳暴露可能与在获得性耐药设置下的最佳暴露不同。此外，除了剂量和毒性问题外，可能还需要根据所涉及的特定突变对不同的ALK抑制剂进行优先排序。本研究的11名患者中有7名没有ALK激酶结构域突变，这促使我们研究了其他致癌基因作为促成因抵抗性。先前的研究表明，在同一肿瘤样本中，EGFR激活突变或KRAS突变与ALK基因重排同时存在。在这里，我们描述了2例具有KRAS突变的病例（其中1例在克唑替尼前样本中被追溯检测到）和1例在耐药时具有EGFR激活突变的患者。另一名患者在克唑替尼前肿瘤样品中存在EGFR S768I突变并存在ALK基因重排，但在克唑替尼治疗后没有可评估的组织。

　　两个克唑替尼前肿瘤样品中EGFR和ALK或KRAS和ALK的存在与大量ALK +患者队列的结果一致，显示38名（8％）ALK + NSCLC患者中有3名也证明存在KRAS或EGFR突变。肿瘤样品中存在多个致癌基因引发了一个问题，即这些致癌基因是在同一肿瘤细胞中还是在不同肿瘤细胞中发生以及这些致癌驱动因子如何产生。在通过MET基因扩增获得了对EGFR TKIs抗性的EGFR突变型NSCLC中，体外数据表明MET基因扩增是继发于同一肿瘤细胞的继发事件，（第二致癌驱动程序的获得）所述。可以在EGFR TKI治疗之前的活检中以低水平检测到这一点。用EGFR TKI处理选择具有EGFR激活突变和MET扩增的克隆。我们建议一种不同的模型，通过该模型，备用致癌基因可在ALK + NSCLC中提供对克唑替尼的耐药性。EGFR或KRAS突变存在于缺乏ALK基因重排的单独亚克隆群体中。在克唑替尼治疗之前的活检中，EGFR / ALK或KRAS / ALK双阳性结果的存在无法区分模型1和模型2。现在克唑替尼的效果也是很不错，更多详情可咨询下方微信。