索拉非尼多吉美的暴露-反应关系

　　2010年至2015年，在肿瘤药物开发和监管批准过程中，使用暴露-反应关系来指导最佳给药方案的选择，导致基于MTD‐的(毒性驱动的)给药策略的使用减少。36为了优化AML临床试验中索拉非尼的剂量选择，我们采用了第一阶段研究中确定的索拉非尼的暴露-反应关系，该关系基于FLT3‐ITD和ERK活性的大小，这是该人群总体疗效的替代标记。5根据我们的模拟结果，200mgb.i.d.的给药方案对于正在进行的和未来的AML患者试验是安全有效的选择。尽管如此，在缺乏治疗药物监测和索拉非尼暴露的大个体间差异的情况下，从200mgb.i.d.剂量开始，将剂量滴定到单个患者的耐受性水平可能是谨慎的。这一建议是我们结合以下因素进行评估的最终结果:(i)Boudou‐Rouquette等人37观察到索拉非尼长期暴露在降低；(ii)Hornecker等人23建议分步给药以克服饱和吸收。　　

　　与之前发表的实体肿瘤患者索拉非尼PK模型相比，本一期临床试验纳入了有限数量的21例患者，并且主要在首次给药后采集了少量样本。9因此，我们采用之前发表的人群PK模型，采用异速测量量表来提高模型的可靠性和稳定性，虽然之前没有纳入。PK的BSV参数和WSV高是由于有限的样本大小和已知的可变性然而，在索拉非尼PK.21BSV相似，WSVJain等报告的价格相比低al.21索拉非尼在AML患者经历肝肠循环，由临床研究和基于生理的PK建模索拉非尼的老鼠，我们在model.29估算。　　

　　在本研究中，我们发现共给另一种强CYP3A4抑制剂伏立康唑(voriconazole)后，N-氧化物代谢物的含量减少了约68.3%。然而，由于多种原因，我们选择不将伏立康唑作为N-氧化物代谢物清除形成的预测因子。首先，由于样本量较小，由于协变量效应的SEs较大，且模型高度不稳定，我们无法做出结论性的推断。第二，尽管酮康唑对索拉非尼的PK分布影响有限，但从文献中我们知道，酮康唑是一种强CYP3A4抑制剂，它几乎100%抑制索拉非尼N‐氧化物代谢物的形成。　　

　　这表明CYP3A4途径是索拉非尼代谢中的一个次要代谢途径，只占索拉非尼总清除率的有限部分。我们观察到在伏立康唑存在下索拉非尼暴露没有变化，尽管N‐氧化物代谢物被抑制。最后，由于该暴露-反应模型中父母和代谢物的暴露是由该模型的后估计驱动的，因此这些估计不会在有无伏立康唑作为协变量时受到影响。增加协变量只会有助于减少群体PK参数的可变性。因此，我们确信，本研究中基于暴露反应的剂量选择不会受到影响。然而，考虑到N‐氧化物代谢物对FLT3活性的影响，这种药物-药物相互作用的复杂性需要进一步探索。　　

　　由于FLT3突变的流行程度、与较差的总体生存率的相关性，以及即使在微小残留疾病状态下也能检测和量化其存在的能力，FLT3突变作为AML治疗的靶点已经引起了行业和临床从业者的关注。由于FLT3活性和临床结果(即总生存期和客观反应率)之间的定量关系已被确立，因此，将早期临床试验的靶抑制程度作为支持给药选择的替代标记加以应用是合适的。索拉非尼及其N-氧化物代谢物对FLT3和ERK活性均有浓度依赖性抑制作用。在本研究中给予的剂量中，虽然索拉非尼完全抑制了FLT3‐ITD活性，但ERK活性不能被完全抑制，因为有多种途径可以上调癌细胞中的ERK活性。　　

　　Midostaurin收到FDA批准新检测诊断FLT3突变AML利用应承担的给药方案，与57.5%的平均FLT3抑制活动强化治疗成人患者FLT3必经ITD积极AML.42注意高耐受性差给索拉非尼(即400毫克b.i.d。)和高四倍体外索拉非尼FLT3ITD应承担的抑制活性索拉非尼与Midostaurin相比，43岁，低剂量(即，200毫克/日)和较低的暴露仍可产生与midostaurin相似的临床疗效，并提供更好的安全性。　　

　　在我们最初的临床试验中，约20%的剂量限制毒性率(2/9例患者)表明，400mgb.i.d.治疗方案存在一个重要的耐受性问题。由于在我们最初的临床试验中报告有少量患者存在剂量限制毒性，我们无法进行暴露毒性评估。然而，根据先前报道的AML患者临床试验，较低剂量的索拉非尼可增强耐受性。最近，另一项观察性研究表明，索拉非尼相关不良事件与400mgb.i.d.给药后相对较高的N-氧化物代谢物暴露有关。因此，在低剂量的AML患者中，不良事件的发生频率和/或严重程度可能会降低，比如建议的剂量为200mgb.i.d。　　

　　考虑到模拟FLT3和ERK在剂量方案的频谱活动，索拉非尼200毫克b.i.d.被认为是一个实用的选择起始治疗和建议的起始剂量为正在进行的和未来的临床试验旨在评估AML的临床疗效和耐受性。如果药物耐受良好，剂量可滴定至400mgb.i.d.；如果200mgb.i.d.耐受不良，剂量可滴定至200mgq.o.d.。索拉非尼多吉美贵吗？详情请扫码咨询：