艾曲波帕/艾曲泊帕的临床疗效

　　艾曲波帕（艾曲泊帕）是一种一流的口服生物可利用的、小分子的、非肽的血小板生成素受体激动剂(TpoR)，正在被开发用于治疗各种病因的血小板减少症。体外研究表明艾曲波帕（艾曲泊帕）的活性依赖于TpoR的表达，TpoR激活信号转导器和转录激活器(STAT)以及丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路。这项临床前研究的目的是确定艾曲波帕（艾曲泊帕）是否选择性地与TpoR相互作用以促进血小板中巨核细胞的分化。　　

　　原代人CD34+骨髓细胞增殖分化为CD41+巨核细胞，证实了功能性血栓生成活性。对几个物种的血小板的测量表明，艾曲波帕（艾曲泊帕）特异性地只激活人类和黑猩猩的STAT通路。当口服给药(每天10毫克/公斤，连续5天)给药黑猩猩时，血小板数量增加了100%，证明了艾曲波帕（艾曲泊帕）的体内活性。总之，艾曲波帕（艾曲泊帕）选择性地与TpoR相互作用而不与Tpo竞争，导致人骨髓祖细胞增殖和分化为巨核细胞，增加血小板生成。这些结果表明，埃尔妥布帕格和Tpo可能能增加血小板的生成。　　

　　艾曲波帕（艾曲泊帕）是一类口服生物利用性、非肽TpoR激动剂中的佼佼者。在这些临床前研究中，我们发现艾曲波帕（艾曲泊帕）激活TpoR的动力学与rhTpo相似。艾曲波帕（艾曲泊帕）在体外检测STAT和MAPK信号通路的激活以及tpo依赖细胞系的增殖方面具有很高的效力。此外，艾曲波帕（艾曲泊帕）还能诱导血小板减少症患者最终靶细胞——骨髓前细胞的分化，其EC50值在30-300nM范围内。艾曲波帕（艾曲泊帕）的这些活性依赖于TpoR的表达。　　

　　表达其他生长因子受体的细胞，即使是那些通过JAK/STAT信号通路的细胞，也没有被艾曲波帕（艾曲泊帕）激活，这表明艾曲波帕（艾曲泊帕）对JAK/STAT的激活是由于TpoR的特异性激活。此外，艾曲波帕（艾曲泊帕）和Tpo不能结合在TpoR上的同一位点，这阻止了竞争性结合，并使艾曲波帕（艾曲泊帕）和Tpo具有附加的细胞信号作用。我们在血小板中检测到艾曲波帕（艾曲泊帕）和rhTpo在信号通路某些方面的差异(即AKT的激活)。　　

　　由于艾曲波帕（艾曲泊帕）对人类和黑猩猩具有特异性，临床前的体内药物活性评估仅限于黑猩猩。每天给黑猩猩口服10mg/kg的埃尔特mbopag在给药5天后显示了血小板计数的增加，这与rhTpo的动力学相似。这些体内数据，结合EC50体外分化结果，为检查I期临床研究中健康受试者的靶效应暴露提供了依据。口服艾曲波帕（艾曲泊帕）可使>的稳态最低浓度为225ng/ml，AUC为30°gh/ml，这是人体研究的最低有效药代动力学活性。　　

　　研究表明，将重组Tpo应用于啮齿动物、灵长类动物和人类可显著提高循环血小板水平。然而，开发rhTpo的尝试并未成功，部分原因是在一些接受巨核细胞生长发育因子的患者体内开发了内源性Tpo的中和抗体。非肽、小分子TpoR激动剂如艾曲波帕（艾曲泊帕）不太可能诱导免疫原性，也可以方便地口服。　　

　　靶向TpoR激动剂的开发有助于改善血小板计数低相关疾病患者的治疗。例如，ITP治疗的重点是通过使用免疫抑制或免疫调节疗法，如皮质类固醇和注射混合免疫球蛋白制剂，甚至脾切除术，来减少自身免疫诱导的血小板破坏。已有数据支持血小板生成不足在ITP中的作用，而艾曲波帕（艾曲泊帕）已经成功地提高了组ITP患者的血小板计数。　

　　血小板生成素受体激动剂在其他可能发生血小板减少的情况下也有临床疗效，如骨髓增生异常综合征和HCV。除了评估艾曲波帕（艾曲泊帕）的临床疗效外，艾曲波帕（艾曲泊帕）和其他TpoR激动剂在信号转导、增殖、分化和受体内化等方面的作用，提示了未来许多领域的临床前研究机会。艾曲波帕（艾曲泊帕）在老挝东盟有两种规格的，详情请扫码咨询：