奥希替尼9291黑盒在脑转移上的功效

　　大多数具有表皮生长因子受体（EGFR）激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者最终会在不同的治疗期后获得对第一个EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的耐药性。值得注意的是，这些患者中约有三分之一发生脑转移，这恶化了他们的生活质量和生存率。奥希替尼9291黑盒是第三代口服，有效且不可逆的EGFR-TKI。它可以与EGFRs高亲和力结合，即使除致敏突变外，还存在EGFRT790M突变。已经显示出它对具有T790M突变的NSCLC患者的临床疗效；然而，关于奥希替尼在脑转移方面的证据尚未得到很好的记录，特别是在治疗的适当时机及其反应评估方面。

　　我们经历了2名EGFRT790M突变的NSCLC患者。一名有症状多脑转移的67岁女性服用奥希替尼作为七线化疗，而一名无症状单脑转移的76岁男性服用奥希替尼作为五线化疗。

　　结果：这些患者在未接受放射治疗的2周内显示出对奥希替尼的强烈反应。这些是第一个揭示2周内脑转移瘤对奥希替尼快速反应的报道。这些情况表明，奥希替尼的抢先给药可能有助于患者推迟或避免辐射暴露。此外，快速重新评估奥希替尼对脑转移的作用可防止患者为时已晚，无法接受必要的放射治疗。

　　表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），例如第一代吉非替尼和厄洛替尼，以及第二代阿法替尼在具有EGFR激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显着活性。然而，大多数患者最终到第一EGFR-TKI治疗获得抗性改变的治疗周期之后，和大约三分之一的患者发展脑转移采集EGFR-TKI电阻的后。脑转移的级数是在NSCLC患者，通常预后不良因素和获得EGFR-TKI耐药性后全身化疗对脑转移的作用是有限的。因此，全脑放射治疗（WBRT），其可对神经认知功能产生有害的影响，一直是特别症状的多发性脑转移瘤的唯一选择。

　　奥希替尼9291黑盒是第三代口服，有效且不可逆的EGFR-TKI。即使除了EGFR-TKI致敏突变外还存在T790M突变，它也可以高亲和力结合EGFR，并且已经显示出临床疗效。但是，除少数临床前研究外，在临床情况下，奥希替尼对中枢神经系统（CNS）转移的影响尚未得到很好的记录。此外，用于响应评估的时间安排仍有争议。

　　我们描述了2名患者在2周内对奥希替尼治疗的有症状和无症状脑转移表现出极大的反应。预先服用奥希替尼可帮助患者推迟或避免放射线照射。此外，快速重新评估奥希替尼对脑转移的作用可防止患者为时已晚，无法接受必要的放射治疗。

　　我们经历了2名NSCLC患者的EGFRT790M突变，以及在脑膜转移中常见的激活突变以及2周内对奥希替尼治疗的巨大反应。尽管Ricciuti及其同事报告了2例脑转移对奥希替尼治疗有明显反应的患者，这是有史以来第一个揭示脑转移对奥希替尼快速反应的报道。

　　在第一种情况下，有症状的是多发性脑转移，首先考虑了WBRT。但是，不仅在大脑中，而且在全身骨骼中，疾病的进展都很快，并且通过使用皮质类固醇和渗透性利尿剂可以控制脑转移的症状。我们最终决定，与WBRT相比，应优先使用奥希替尼的新全身疗法，并在2周内成功控制了脑转移。

　　获得对先前的EGFR-TKI治疗耐药的化疗药物（包括奥希替尼）对脑转移的证据不足。在AURA阶段II延伸队列（NCT01802632）和AURA2 II期研究，总的411名患者（39％）在条目无症状的，稳定的脑转移162。有脑转移的患者对奥希替尼的客观缓解率为56％（88/158; 95％CI 48，64），与无脑转移的患者为64％（154/239; 95％CI 58，71）相当。因此，奥希替尼在治疗具有EGFRT790M突变的脑转移的NSCLC患者中可能足够有效。

　　克服血脑屏障（BBB）是使中枢神经系统转移具有足够药物疗效的关键，尽管实质性脑转移可能会导致BBB破坏并增加药物对脑的渗透。在一些临床前模型，奥希替尼有人建议以在CNS转移的治疗潜力。与实质性脑转移相比，软脑膜转移似乎具有不同的临床过程和肿瘤生物学。通过更新正在进行的针对NSCLC的软脑膜转移瘤的I期研究（称为BLOOM），奥希替尼有望通过克服BBB而具有足够的疗效。微信扫描下方二维码了解更多：