奥西替尼/奥希替尼在EGFR Ex20Ins肺癌中的活性

　　在非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR外显子20插入（Ex20Ins）占EGFR激活突变的4–10％。EGFR Ex20Ins肿瘤通常是无反应1日和2次一代EGFR抑制剂，目前针对EGFR Ex20Ins的NSCLC患者的标准治疗是常规细胞毒性化疗。因此，可以更有效地靶向具有EGFR Ex20Ins突变的NSCLC的EGFR TKI的开发代表了该患者亚组的一项重大进展。奥希替尼（奥西替尼）是第三代EGFR TKI，已被批准用于治疗携带EGFR T790M的晚期NSCLC。

　　然而，奥西替尼在EGFR Ex20Ins NSCLC中的活性尚未得到充分评估。使用携带最普遍的Ex20Ins突变的CRISPR-Cas 9工程细胞系，即Ex20Ins D770_N771InsSVD（22％）或Ex20Ins V769_D770InsASV（17％），以及一系列患者来源的异种移植物，我们对osimertinib和AZ5104（一种循环代谢产物osimertinib）针对带有Ex20Ins的NSCLC的活动。

　　在体外，并证明了在体内具有最普遍的Ex20Ins的EGFR突变型肿瘤异种移植物具有持续的肿瘤生长抑制作用。在本文中使用一系列患者衍生的异种移植模型进一步描述了osimertinib和AZ5104在携带EGFR Ex20Ins的NSCLC中的抗肿瘤活性。这些数据共同支持了EGFR Ex20Ins NSCLC患者中奥西替尼的临床测试。

　　表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入（Ex20Ins）共同构成了在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现的外显子19（Ex19del）和框内标准删除后第三大最常见的EGFR激活突变类别。外显子21的L858R突变点，这两个突变代表所有EGFR突变（大约90％），而EGFR Ex20Ins占所有EGFR的4-10％突变NSCLC。

　　奥希替尼是下一代EGFR TKI与对阵双方规范激活和EGFR的T790M突变形式的活动，并已用于T790M阳性的晚期非小细胞肺癌的治疗。但是，奥西替尼在EGFR Ex20Ins患者人群中的潜力仍有待充分评估。最近一些使用Ba / F3稳定细胞系的体外研究表明，奥希替尼可能对某些Ex20Ins突变有效，但该研究未在与疾病相关的更多模型中研究活性，也未评估体内活性。

　　使用体外磷酸化EGFR研究，奥希替尼及其活性代谢物AZ5104有效抑制了EGFR的Ex20Ins突变体形式，其效力可与之前发表的常见活化突变体和T790M突变体相媲美。与野生型EGFR相比，奥西替尼的设计具有针对常见激活和T790M突变体的选择性活性。尽管Ex20Ins突变体缺乏靠近ATP结合位点的T790M相关结构差异，与其他TKI相比，对于Ex20Ins变体，奥希替尼的突变体选择性概况似乎仍然存在。

　　TKI的野生型EGFR活性被认为是限制针对突变EGFR靶标可实现的临床暴露的关键因素，因此可能影响临床益处。因此，值得注意的是，尽管阿法替尼在体外Ex20Ins变体中同样显示出高水平的磷酸EGFR效能，但与奥西替尼相比，它在wt-EGFR方面也同样显示出更高的效能。

　　为了研究奥希替尼和代谢物效力如何转化为体内功效，将改良的H2073模型建立为异种移植物。在体内，奥西替尼在两种Ex20Ins模型中均以25mg / kg /天的剂量提供高水平的抗肿瘤活性，该剂量的模型设计与靶向T790M肿瘤的80 mg临床批准剂量大致一致。此外，所达到的疗效水平显着高于阿法替尼的临床相关剂量。微信扫描下方二维码了解更多：