艾曲波帕/艾曲博帕是否对其他转运蛋白有影响

　　本研究进行的原因是体外数据发现艾曲波帕（艾曲博帕）同时是OATP1B1和BCRP的抑制剂，其IC50s为2.7op1b1和BCRP的抑制剂(1.19oitogml−1)。临床达到的Eltrombopag浓度高于IC50值，而OATP1B1和BCRP对瑞舒伐他汀的处置很重要。他汀类药物广泛应用于降胆固醇药物，通常用作慢性治疗，但它们具有显著的毒性，如横纹肌溶解和肝脏转氨酶增加，其发生率可在血浆药物浓度升高时增加。此外，如果他汀类药物在肝脏的摄取受损，其疗效也会降低。因此，他汀类药物的相互作用在临床上对安全性和有效性都很重要。该研究的主要发现是，与单独使用瑞舒伐他汀相比，在整个研究人群中，联合使用75mg每日一次的艾曲波帕（艾曲博帕）和10mg单剂量瑞舒伐他汀可使血浆瑞舒伐他汀Cmax增加103%，AUC(0，∞)增加55%。　

　

　　由于众所周知，亚洲受试者比非亚洲受试者具有更高的瑞舒伐他汀暴露量，因此本研究分别在新加坡和美国的一个地点招募了受试者。与之前的数据一致，亚洲人种与较高的血浆瑞舒伐他汀暴露量有关，当单独使用瑞舒伐他汀时，亚洲受试者的暴露量大约是当前研究中加入的非亚洲受试者的两倍。有趣的是，Lee等人所研究的非亚裔群体是由白人组成的，而当前研究中的非亚裔群体包含了很高比例的非裔美国人。观察到的血浆瑞舒伐他汀暴露的个体间差异可能是由于编码药物代谢转运体的不同遗传多态性。本研究预计，与转运体活性更强的非亚洲受试者相比，艾曲波帕（艾曲博帕）抑制OATP1B1对其血浆瑞舒伐他汀暴露的影响较小，这一点在将药物相互作用结果汇总为race时得到了证实。　　

　　OATP1B1(SLCO1B1)T521C多态性单独或联合c.388GG多态性(SLCO1B1*15/*15)与rosuvastatinPK中的种族差异无关，但与白种受试者中rosuvastatinPK的可变性相关。BCRPC421A多态性与瑞舒伐他汀PK变异以及相关。本研究不是按照SLCO1B1A388G、SLCO1B1T521A或ABCG2C421T基因型或SLCO1B1单倍型和ABCG2C421A基因型组合来分层的。在本研究评估的基因变异中，只有SLCO1B1A388G基因型在入选人群中分布相对均匀，而SLCO1B1A388G基因型与血浆瑞舒伐他汀暴露没有独立相关性。在单独纳入每个基因变异的多变量分析中，当种族、性别和体重纳入模型时，基因型与血浆瑞舒伐他汀暴露没有显著相关性。多元分析包括SLCO1B1单体型和ABCG2基因型组合，有一些关联单体型和基因型组合和等离子伐暴露在种族、性别和体重都包含在模型中，但考虑到小样本大小在每个组合，很难得出结论。　　

　　据我们所知，文献中尚未报道女性受试者高血浆瑞舒伐他汀暴露在统计学意义上的发现。然而，中国健康女性志愿者有较高暴露率的趋势。　　

　　由于艾曲波帕（艾曲博帕）对OATP1B1和BCRP的体外抑制作用相似，且已知两种转运体的遗传多态性与瑞舒伐他汀的暴露有关，因此，在艾曲波帕（艾曲博帕）共给药时观察到的瑞舒伐他汀暴露增加可能是由于两种转运体的抑制所致。抑制OATP1B1可通过减少肝吸收增加瑞舒伐他汀的血浆暴露；在这种情况下，瑞舒伐他汀的疗效可能会降低，毒性可能会增加。相反，抑制BCRP通过增加瑞舒伐他汀的吸收和/或抑制瑞舒伐他汀在胆汁中的消除而增加瑞舒伐他汀的血浆暴露；在这种情况下，瑞舒伐他汀的疗效和毒性都可能增加。体外研究还表明，瑞舒伐他汀是其他肝脏摄取转运体OATP1B3、OATP2B1、OATP1A2的底物，也是胆汁酸摄取转运体NTCP[13]的底物。目前尚不清楚艾曲波帕（艾曲博帕）是否对其他转运蛋白有影响。　　

　　OATP1B1在肝细胞的基底外侧(正弦)膜上高表达，并参与肝脏对所有HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)的摄取。然而，OATP1B1对HMG-CoA还原酶抑制剂的作用的重要性因这类药物的不同而不同。例如，纯合子OATP1B1(SLCO1B1)521CC基因型的受试者，瑞舒伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的暴露量比纯合子521TT(对照)基因型高1.65-3.21倍。相反，T521C基因型之间氟伐他汀的暴露没有差异，进一步说明OATP1B1可能与氟伐他汀的处置无关。BCRP在小肠肠上皮细胞的顶膜和肝细胞的胆细管膜上高表达，参与部分他汀类药物从肠外排入胆汁。BCRP多态性与瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀内酯(但与酸无关)有关，而与普伐他汀或匹伐他汀无关。　　

　　鉴于暴露于几种HMG-CoA还原酶抑制剂与OATP1B1(SLCO1B1)和/或BCRP(ABCG2)多态性相关，艾曲波帕（艾曲博帕）-rosuvastatin相互作用研究的结果可能会推广到其他他汀类药物。在共同使用艾曲波帕（艾曲博帕）和瑞舒伐他汀的受试者中，观察到瑞舒伐他汀Cmax(平均增加103%)和AUC(平均增加55%)的增加。这提示临床医生应考虑减少他汀类药物与艾曲波帕（艾曲博帕）联合使用时的剂量。监测副作用、临床化学和脂质浓度对接受艾曲波帕（艾曲博帕）和他汀治疗的受试者是有保证的。正如其他研究者所指出的，大多数涉及降脂药物的临床重要的药物-药物相互作用可以通过适当的药物选择和给药来避免。　　

　　瑞舒伐他汀对血浆艾曲波帕（艾曲博帕）PK的影响尚未正式评估。然而，联合使用瑞舒伐他汀前收集的艾曲波帕（艾曲博帕）浓度与单剂量联合使用瑞舒伐他汀后24小时收集的谷浓度相似。此外，根据其他研究中观察到的血浆艾曲波帕（艾曲博帕）暴露情况，75mg每日一次的方案(与单剂量瑞舒伐他汀联合使用)的血浆艾曲波帕（艾曲博帕）暴露情况与预期基本一致。因此，瑞舒伐他汀对血浆艾曲波帕（艾曲博帕）PK似乎没有显著影响。　　

　　亚裔和非亚裔受试者在使用瑞舒伐他汀时的血浆艾曲波帕（艾曲博帕）暴露量相似。这与之前的研究不一致，之前的研究显示，亚洲受试者血浆艾曲波帕（艾曲博帕）暴露量比非亚洲受试者高出约两倍。在这些之前的研究中，非亚裔人口主要是白人/白种人，而在当前的研究中，非亚裔人口包括了很高比例的非洲裔美国人。在非亚裔人群中，女性受试者的血浆艾曲波帕（艾曲博帕）暴露水平较高，这与之前的报道一致。Eltrombopag是BCRP底物，c.421CC和c.421CA基因型的血浆Eltrombopag暴露相似。尽管具有c.421AA基因型的一名受试者(亚洲男性)具有最高的血浆艾曲波帕（艾曲博帕）AUC(0，爆炸力)(247，爆炸力)(247，爆炸力)(227，爆炸力g，爆炸力)(0，爆炸力)(247，爆炸力)(227，爆炸力g，爆炸力)(c.421CC基因型的一名亚洲男性受试者)。鉴于c.421AA基因型的有限数据，还不能得出该基因型是否与血浆艾曲波帕（艾曲博帕）暴露有关的结论。　

　　总之，与瑞舒伐他汀同时使用艾曲波帕（艾曲博帕）可增加瑞舒伐他汀的暴露。HMGCo-A还原酶抑制剂的治疗指数可能会因同时使用艾曲波帕（艾曲博帕）而降低。在服用艾曲波帕（艾曲博帕）的受试者中，可能需要减少HMGCo-A还原酶抑制剂的剂量。详情请扫码咨询：