威托克/维奈托克的作用是什么

　　白血病起始细胞（LICs），也称为白血病干细胞（LSC），是较大的白血病汞合金中的一个亚群，似乎具有通常归因于干细胞的特性，包括自我更新，移植和重建，和引发白血病。此外，它们的存在可能是导致化疗耐药性65以及AML复发率高到令人无法接受的原因。LIC频率已明确显示出增加在复发的设置，在这两个绝对数量和活性方面，在初始诊断时证明相比于低收入国家本遗传和表型的改变。

　　因此，针对LIC的靶向靶向是开发新型AML治疗药物的重要考虑因素。一种可以消除循环和骨髓胚芽，但不影响LIC的化合物，并不是一种可以持久缓解或治愈的化合物。LICs确实显示出可能使其特质容易遭受维奈托克（威托克）侵害的特性，包括反应性低水平的活性氧（ROS-low），相对过分依赖氧化磷酸化（OXPHOS）和过表达BCL-2作为凋亡避免手段。

　　对患者来源的AML样品的临床前研究表明，抑制BCL-2可以有效降低OXPHOS并选择性消除静态LIC。这些发现随后通过对最初在维奈托克加上Azacitidine的I期临床试验中治疗的患者的LIC进行评估来验证。在将使用维奈托克/ Azacitidine组合治疗的患者与通过任何其他标准方案治疗的患者进行比较时，出现了一些显着差异。

　　与标准化疗相比，AML母细胞和表型明确的LICs（CD34 +，CD38-，CD123 +，Lin-）均被迅速消除（例如，在治疗的最初96个小时内），在标准化疗中未见明显减少。在ROS低细胞（如LICs）中发现OXPHOS的明显下调，导致三磷酸腺苷（ATP）水平降低，这在通过常规化学疗法治疗的患者中或在接受阿扎胞苷单药治疗的患者中均未见到。

　　从机械上讲，OXPHOS的破坏似乎是通过改变三羧酸（TCA）循环活性和电子输送链（ETC）络合物II的破坏来介导的，后者提供了OXPHOS所依赖的底物。暴露于委内瑞拉后，苹果酸盐，富马酸盐和α-酮戊二酸均显着降低，而琥珀酸盐水平显着升高。特别是琥珀酸盐水平表明ETC复合物II内有缺陷，琥珀酸盐是该复合物的代谢底物，因此琥珀酸盐水平升高表明存在功能障碍。减少的琥珀酸脱氢酶A的谷胱甘肽酰化是继维奈托克和Azacitidine组合诱导的可用谷胱甘肽水平降低之后的原因，这似乎是ETC复合物II活性降低的方式，从而导致上述TCA循环扰动。

　　重要的是，细胞渗透性谷胱甘肽的预处理导致细胞内谷胱甘肽的增加，琥珀酸水平的正常化以及ETC复合物II活性的挽救-同样，这种预处理也能够挽救OXPHOS（由ATP含量确定的维奈托克 /阿扎胞苷。最后，作者指出，这些活性和改变似乎仅在存在维奈托克和azacitidine的情况下发生，而在单独使用任何一种药物时均不发生。

　　OXPHOS的抑制似乎是癌症治疗的新兴领域。尽管没有明确预测这种活性机制是委内瑞拉发挥作用的手段，但开发其他试剂时要牢记针对OXPHOS的特异性。IACS-010759是一种新型的小分子抑制剂，可抑制ETC配合物I，并已在AML模型中显示出有希望的体外和体内活性，对LSC具有明显的功效。目前正在两项I期研究中对该药物进行临床评估，其中一项研究正在复发/难治性AML患者中进行。如果证明安全性，将这种药物添加到阿扎胞苷/维奈托克中是一种很有意思的可能性，因为这种组合在理论上将抑制两个单独位点（分别为复合物I和II）的ETC，可能导致协同的LIC消除。

　　OXPHOS的破坏虽然有效，却突显了对维奈托克治疗耐药的另一种潜在机制。对来自反应较差的患者的LIC的随访研究表明：（a）对脂肪酸代谢的依赖性增加;（b）脂肪酸向TCA循环运动的增加，共同导致；（c）OXPHOS功能和ATP的保存。通过同时抑制这种酶加维奈托克/ Azacitidine疗法，可以消除由CPT1介导的对脂肪酸代谢的依赖性增加（因此对ETC依赖性的一致降低）。微信扫描下方二维码了解更多：