爱博新/帕博西尼限制肝癌细胞的生长

　　晚期肝细胞癌（HCC）是致命的恶性肿瘤，治疗选择有限。帕博西尼（爱博新）是一种耐受性良好的选择性CDK4 / 6抑制剂，在视网膜母细胞瘤（RB1）阳性乳腺癌的治疗中显示出令人鼓舞的结果。RB1在HCC中很少发生突变，表明帕博西尼可能用于HCC治疗。在这里，我们提供了在肝癌的多种临床前模型中帕博西尼功效的全面表征。

　　在一组人类肝癌细胞系，离体人类HCC样品，基因工程改造的肝癌小鼠模型以及人类HCC异种移植物中，研究了帕博西尼细胞增殖，细胞衰老和细胞死亡的影响。通过蛋白质和基因表达分析，在人肝癌细胞系和人肝癌样本中评估了对帕博西尼的内在和获得性抗性机制。

　　结果：帕博西尼通过促进可逆的细胞周期停滞来抑制人肝癌细胞系中的细胞增殖。对帕博西尼的内在和获得性抗药性由RB1的丢失来决定。在不到30％的HCC样本中发现“ RB1功能丧失”的特征。帕博西尼单独使用或与索拉非尼联合使用（作为肝癌的标准治疗方法）会损害体内肿瘤的生长，并显着提高生存率。

　　结论：帕博西尼在HCC的临床前模型中显示出令人鼓舞的结果，并代表了单独或特别是与索拉非尼联用的HCC治疗的新治疗策略。帕博西尼可能使患有RB1阳性肿瘤的患者受益，该患者占所有HCC患者的70％。

　　肝癌是最致命的恶性肿瘤之一，部分原因是缺乏治疗方法。多激酶抑制剂索拉非尼是晚期HCC患者唯一有效的靶向治疗方法，尽管大多数患者最终都会疾病进展。在这里，我们提供了迄今为止在HCC中CDK4 / 6抑制剂帕博西尼的最全面的临床前评估，并为它作为一线疗法的临床开发奠定了基础，并有可能与索拉非尼联合使用。帕博西尼有效降低了HCC细胞的体外增殖和离体原发性人类肿瘤组织的增殖。此外，帕博西尼以在体内基因工程改造的肝癌小鼠模型和人类HCC异种移植物中减轻肿瘤负荷，并与索拉非尼合作以增强治疗效果，且耐受性良好。

　　从机制上讲，RB1丢失是人类肝癌细胞系内在和获得性耐药的主要机制，这表明需要根据RB1的状态对患者进行分层。虽然据报道由于RB1家族成员的补偿机制，RB1的急性丧失对肝癌细胞对帕博西尼的短期反应几乎没有影响，我们现已证明，通过长期暴露于药物而获得的对帕博西尼的耐药性是由RB1丢失介导的。此外，RB1的部分或完全缺失会导致帕博西尼耐药，进一步证实了RB1在人类HCC中对帕博西尼的应答中起着关键作用。通过创建“ RB1-LOF”签名，我们估计70％的人类HCC患者可以对帕博西尼做出反应。尽管如此，仍需要其他临床前和临床研究来完善HCC患者的反应预测并优化患者选择。

　　最近在其他肿瘤类型上的研究表明，帕博西尼可以诱导细胞衰老，这是不可逆的细胞周期停滞。在HCC细胞中，我们观察到大多数细胞系中可逆的细胞周期停滞。考虑到目前的palbociclib临床方案包括一个星期的药物休假，在体内实现不可逆转的停滞或改变给药方案（降低剂量，持续治疗）对于避免肿瘤再生至关重要。使用abemaciclib也可以避免这种情况，abeciclib是另一种CDK4 / 6抑制剂，具有较低的相关毒性，可以连续治疗。此外，了解在肝癌细胞中接受palbociclib治疗后决定静止和衰老之间选择的决定至关重要。另外，帕博西尼与其他化合物（靶向疗法，化学疗法，免疫疗法）的组合可能会触发衰老或凋亡。在我们的体内模型中，帕博西尼与索拉非尼（HCC患者的治疗标准）的组合具有累加作用，并在某些情况下导致肿瘤消退和完全缓解。靶向D型细胞周期蛋白的策略，例如抑制ER或ERK信号，已显示与帕博西尼协同作用，索拉非尼抑制ERK信号传导和CCND1蛋白水平的能力可以解释索拉非尼和帕博西尼联合使用的有益作用。鉴定HCC中帕博西尼的协同伴侣将通过最大程度地减少不良毒性而产生更强的作用。

　　综上所述，我们的发现支持在肝癌患者中单药或与索拉非尼联用的帕博西尼的进一步临床评估。值得注意的是，帕博西尼具有良好的耐受性，并且缺乏相关的肝毒性，进一步增强了其在肝癌治疗中的潜力。'RB1_LOF'签名可以用作对帕博西尼耐药的预测指标。在这些临床试验中对其他反应预测因子的评估可能有助于改善最有可能从使用帕博西尼治疗中受益的患者亚组。最后，在肝癌中使用与帕博西尼协同作用的药物组合将导致更强和更持久的反应，并降低毒性。微信扫描下方二维码了解更多：