在氟维司群中添加帕博西尼/哌柏西利可延续生长期

2020-10-19 作者3: 康安途海外就医

  内分泌疗法抑制CDK4/6现在已成为晚期雌激素受体阳性乳腺癌的标准治疗方法。临床前已对CDK4/6抑制剂的耐药机制进行了描述,临床样品的证据有限。我们在帕博西尼(哌柏西利)群与安慰剂加氟维司群的PALOMA-3随机III期临床试验中,对195例患者的循环肿瘤DNA测序进行了基线和治疗结束配对。我们表明,在治疗过程中经常发生克隆进化,反映出先前的内分泌治疗后进展的乳腺癌实质性亚克隆复杂性。 RB1突变仅在帕博西尼/加氟维司群中出现,并且在少数患者中出现。双臂治疗后,PIK3CA和ESR1中出现了新的驱动程序突变,特别是ESR1 Y537S(p=0.0037)。在帕博西尼/加上氟维司群的早期进展患者中,驱动基因突变的演变并不常见,但在治疗后期的患者中常见。这些发现为将来对帕波西比加氟维司群的耐药性提供了治疗策略。

  选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4和CDK6)抑制剂已成为晚期雌激素受体阳性,HER2阴性转移性乳腺癌的治疗标准。雌激素和致癌信号传导增加了D型细胞周期蛋白(特别是细胞周期蛋白D1)的细胞水平,并在INK4A蛋白家族调节的过程中激活了CDK4和CDK6。活化的CDK4/6使视网膜母细胞瘤(Rb)磷酸化,进而部分活化E2F转录因子,该因子促进S期进入涉及细胞周期蛋白E和CDK2的正反馈回路。多项III期研究现已证明,在ER阳性乳腺癌中,CDK4/6抑制剂与内分泌治疗相结合可显着延长无进展生存期,这表明CDK4/6-Rb轴是这种亚型生物学的中心。

  CDK/6抑制剂已成为治疗的标准,在临床进展后,确定对治疗的耐药机制并制定治疗策略至关重要。在临床前模型中已经确定了许多对CDK4/6抑制的抗性机制。临床证据有限,在三例接受CDK4/6抑制剂治疗的患者中RB1突变的病例报告,但未对耐药机制进行系统评估。 RB1的突变在原发性乳腺癌中很少见,但是在内分泌预处理和CDK4/6抑制剂耐药的乳腺癌中这些突变的发生率尚不清楚。功能性RB1突变的丧失可能使肿瘤对随后的基于内分泌的疗法产生抗药性,或阻止继续发展的CDK4/6抑制剂带来的益处,因此,在规划CDK4 / 6后治疗试验的过程中,确定肿瘤获得RB1突变的频率非常重要。此外,先前的数据表明,常见的基因组畸变(例如PIK3CA突变和ESR1突变)作为CDK4/6抑制剂治疗的生物标志物具有有限的价值。

  在这里,我们通过对成对的基线和来自PALOMA-3研究的治疗血浆样品进行配对的循环肿瘤DNA分析,对CDK4/6抑制剂耐药性疾病的遗传异常进行了全面评估。 PALOMA-3研究是CDK4/6抑制剂在ER+,HER2晚期乳腺癌中的第一个III期试验,该试验将绝经前和绝经后以前曾接受内分泌治疗的绝经前和晚期患者随机分为帕博西尼/加氟维司群(P+F)或安慰剂加氟维司群,并证明在氟维司群中添加帕博西尼可将中位无进展生存期从4.6个月提高至11.2个月。通过对该随机研究中的配对样本进行分析,可以剖析哪些基因事件是通过治疗获得的,尤其是联合治疗的哪些组成部分可能会推动突变的选择。仅在帕博西尼/加氟维司群组中观察到的获得性突变可能会增强对CDK4/6抑制剂的耐药性,而两组中均等频率的获得性突变可能会增强对氟维司特的耐药性,并且通常对内分泌治疗产生耐药性。帕博西尼对于乳腺癌的作用效果非常明显,如果您有需要购买,可以添加下方微信,我们能提供购买。

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