赛可瑞的耐药机制可分为两大类:ALK-显性(即机制依赖于ALK信号传导)和ALK-非显性(即仅部分或独立ALK信号传导的机制)。其中ALK-主导机制,发生电阻的三种方式:在突变ALK激酶结构域,复制的数目增益(CNG)ALK融合基因,和中枢神经系统(CNS)的进展。中枢神经系统是一个避难所,在该处约有40%的赛可瑞治疗的ALK阳性病例进展,这是由于血脑屏障药物渗透性差。
在对比EGFR次级抗性突变-它们单独由T790突变-的所述内的突变的范围为主ALK激酶结构域赋予赛可瑞抗性似乎是相当广泛和广泛分布的。从根本上讲,这些突变影响赛可瑞的结合和三磷酸腺苷(ATP)的亲和力。Camidge和Doebele认为,ALK阳性和EGFR突变肿瘤之间激酶结构域抗性突变范围的差异在于此类突变的选择性压力差异。
在具有激酶结构域突变的ALK阳性NSCLC细胞中,与野生型相比,似乎没有生长缺陷,但增殖增加。与此相反,EGFR T790M传达选择性缺点EGFR阳性NSCLC细胞相比野生型。相对于ALK结构域,EGFR激酶结构域内突变的耐受性较低,这表明对EGFR结构的较高限制使其对氨基酸取代的耐受性低于ALK。
ALK抗性的非主要机制涉及相对于预处理样品出现的第二种突变,过度表达或扩增的癌基因。这些包括EGFR,KRAS,BRAF,MET,HER2,和KIT。
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