二甲双胍可抵消卡非佐米(Carfilzomib)诱导的心脏毒性

　　卡非佐米（Carfilzomib）是一种不可逆蛋白酶体抑制剂，已被批准用于复发性/难治性骨髓瘤，但具有一定心脏毒性。研究人员尝试建立卡非佐米诱导心功能障碍的最佳方案，用以研究潜在的分子信号通路，并在此基础上评价二甲双胍（二甲双胍）的心脏保护作用。研究人员将小鼠随机分至方案1或2（连续1或2天用药），方案3或4（用药6或14天），方案5A、B（间断用药，第0、1天或第7、8天），方案6A、B（联合二甲双胍）和方案7（硼替佐米）。用药剂量：卡非佐米 8mg/kg（ip）、二甲双胍 140mg/kg（po）。

　　除了方案5，其余所有方案的卡非佐米均可明显降低心脏和PBMCs内的蛋白酶体活性。超声心动图提示，在方案2和方案3中，卡非佐米可导致明显的缩短分数（FS）抑制；在方案1和方案4中，卡非佐米可导致临界性的功能异常；而在方案5中，无有害作用。

　　分子分析显示，在方案2中，卡非佐米可通过增强PP2A活性抑制AMPKα/mTORC1通路，此外，在方案3中，卡非佐米还可额外抑制PI3K/Akt/eNOS信号通路。同时予以二甲双胍可抵消卡非佐米诱导的FS降低、恢复AMPKα磷酸化和自噬信号。总而言之，卡非佐米通过增强PP2A活性来降低左心室功能，抑制AMPKα及其下游自噬靶点，而二甲双胍或有望拮抗卡非佐米诱导的心脏毒性。

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