靶向药物的耐药已经讨论了很多年，从携带EGFR突变病人的一代至三代药物的耐药，一直以来均有相关的基础或临床研究试图发现耐药机制及处理对策。ALK阳性NSCLC病人的治疗也同样面临耐药问题。大多数肿瘤治疗药物的转归都是因发生耐药而宣告失败， 耐药似乎是肿瘤病人难以回避的“宿命”，狡黠的肿瘤总是想尽办法来应对人类开发的治疗新药。一代和二代ALK抑制剂的耐药机制是否相同？
现有的研究告诉提示，一代和二代ALK抑制剂的耐药机制是不一样的。一代药物发生耐药后经常出现野生型突变，而ALK通路上的改变相对较少；二代药物的耐药发生则更多为ALK通路基因突变所贡献，即所谓的“守门员突变”导致药物和络氨酸激酶不能结合，无法发挥TKI作用。
总体来说，一代药物耐药更多的是旁路机制或者是激发其他通路的变化，这给治疗带来了一定的困难。二代药物的主要耐药突变仍发生在ALK通路上，通过研发新的ALK靶点，即可很好地克服逆转耐药。比如针对阿来替尼耐药突变中的一个重要位点（1202R）而研发的三代药物，可以有效抑制二代耐药后的肿瘤细胞增殖，有较高的治疗应答率，是二代耐药的ALK阳性病人重要的后线治疗。
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