关于第三代甾体类芳香化酶抑制剂依西美坦的介绍

　　在全球，乳腺癌是女性最常见的肿瘤，占肿瘤死亡的第二位。大部分的乳腺癌患者都是激素依赖性的，并且表达ER+，占绝经前女性的乳腺癌患者的65%，占绝经后乳腺癌患者的75%。抗雌激素治疗是用选择性ER调节器或选择性的ER下调器，或者是阻止雌激素合成。尽管，选择性ER调节药物他莫昔芬已经用了几十年了，近年来，已经证明芳香化酶抑制剂是另一类治疗绝经后女性的有效的选择。第三代甾体类AI依西美坦，在临床上用于治疗绝经后的乳腺癌。

　　芳香化酶是细胞色素P450家族的一员，由CYP19A1基因合成，定位于15号染色体，主要功能是把雄性激素（睾酮、雄烯二酮）转化成雌性激素（雌二醇、雌激素酮）。根据它们的化学结构，芳香化酶抑制剂分为两种类型：甾体芳香化酶抑制剂（依西美坦）和非甾体芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑）。第一类是芳香化酶底物的衍生物，与雌激素竞争性结合酶的活性中心，通过共价键与酶相结合，使其不可逆性失活。第二类是苯三唑类，与芳香化酶可逆性的结合，阻止雌激素与酶的结合。

　　依西美坦是一种口服芳香化酶抑制剂。这种甾体AI，是芳香化酶天然底物雌烯二酮的结构类似物。当依西美坦与芳香化酶相结合，它就会转化成活化的中间体，与酶共价键，不可逆性结合，使酶灭活，进而被蛋白酶体所降解，这也就是为什么这类抑制剂也称为“自杀抑制剂”的原因。依西美坦口服吸收速率快，给药2小时后起效。吸收后，大约90%的药物与血浆蛋白相结合，如白蛋白和α1-酸 糖蛋白，一次给予25mg剂量时，2h内达到最大血药浓度。实际上，25mg/天的口服剂量是达到最大雌激素抑制活性的最小有效浓度。这个剂量，可以在2-3天后减少85%，95%雌激素（雌二醇、雌激素酮硫酸盐）的浓度，并一直持续5天以上。通过尿液和粪便排泄，消除半衰期为24h，但不同的患者，也不尽相同。依西美坦与芳香化酶的亲和力（Ki=26nM），IC50=50nM。

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