阻断表皮生长因子受体（EGFR）活性已成为非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗靶点。由于野生型EGFR患者仅表现出EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的适度益处，因此野生型EGFR患者需要采用其他治疗方法。作为下游整合素信号传导和EGFR已知受体交叉干扰的关键组成部分，我们假设靶向粘着斑激酶（FAK）活性（已显示与NSCLC中的侵袭性阶段相关）将导致EGFR TKI的活性增强。因此，EGFR TKI抗性NSCLC细胞（A549，H1299，H1975）用EGFR TKI特罗凯和FAK抑制剂（PF-573,228或PF-562,271）作为单一药剂和组合进行处理。
我们确定了细胞活力，体外和评估体内肿瘤生长。单独使用FAK抑制剂治疗EGFR TKI抗性NSCLC细胞可有效抑制所有细胞系的细胞活力;然而，与体外2维和3维测定中测试的单独处理相比，其与EGFR TKI特罗凯组合使用在降低细胞活力方面更有效，并且在A549细胞中具有增强的益处。这种增加的功效可能部分是由于当组合使用药物时观察到的Akt磷酸化的抑制，其中A549细胞在用药物组合治疗后再次表现出最大的抑制作用。
特罗凯与FAK抑制剂的组合在体内也是有效的如在A549小鼠异种移植模型中肿瘤生长减少所证明的。我们进一步确定增强的敏感性与LKB1突变状态无关。总之，我们证明了将特罗凯和FAK抑制剂组合用于已知的EGFR野生型EGFR TKI抗性细胞的有效性，其中包括A549的细胞类型的子集可能对该组合治疗特别敏感。因此，对这种联合疗法的进一步评估是有保证的，并且可以证明对于具有固有EGFR TKI抗性NSCLC的患者是有效的治疗方法。
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2020-10-23
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