TAF/替诺福韦二代的安全性研究

　　安全性和耐受性

　　两项III期研究均表明，慢性乙型肝炎患者对TAF(替诺福韦二代)的耐受性良好，大多数不良事件的严重程度为轻到中度。在48周，由于不良事件而停止治疗在两个治疗组是不常见的(1%)。最常见的不良事件总体是上呼吸道感染(51(9%)的581名患者接受TAF(替诺福韦二代)和22(8%)的292名患者接受TDF)，鼻咽炎(56例(10%)患者接受TAF(替诺福韦二代)和16例(5%)患者接受TDF)，和头痛(42例(7%)患者接受TAF(替诺福韦二代)和22例(8%)患者接受TDF)。两个治疗组中发生严重不良事件的患者比例相同(4%)，研究者认为这些事件都与研究治疗无关。TAF(替诺福韦二代)组18/581(32%)患者与TDF组96/292(33%)患者发生3级或4级实验室异常的频率无显著差异。

　　在第96周，不良事件的类型和频率与第48周报告的无差异，最常见的不良事件是头痛、鼻咽炎和上呼吸道感染。两组不良事件停药率仍然很低；13例(2%)接受TAF(替诺福韦二代)，4例(1%)接受TDF。同样，两组患者发生严重不良事件的比例相同(7%；60例接受TAF(替诺福韦二代)，29例接受TDF)，研究者认为无一例与研究治疗相关。治疗期间无死亡病例。

　　骨安全

　　治疗48周后，接受TAF(替诺福韦二代)的患者骨密度(BMD)的降低明显小于接受TDF的患者。两组患者均无治疗相关骨折的报告。在hbeag阳性患者中，TAF(替诺福韦二代)组与TDF组相比，髋部(平均变化-0.10%与-1.72%，p<0.0001)和脊柱(平均变化-0.42%与-2.29%，p<0.0001)骨密度的平均下降明显低于基线。类似地，在hbeag阴性的患者中，TAF(替诺福韦二代)组与TDF组相比，髋部(平均变化-0.29%与-2.16%，p<0.0001)和脊柱(平均变化-0.88%与-2.51%，p<0.0001)的BMD平均下降明显更少。

　　一项单独的分析比较了在48周的治疗后，每个治疗组中骨密度下降超过3%的患者的百分比。在hbeag阳性的患者中，接受TAF(替诺福韦二代)的患者比接受TDF的患者骨密度降低超过3%(髋部:8%对24%；脊柱:分别是18%和38%)。hbeag阴性组也有类似的结果，接受TAF(替诺福韦二代)的患者骨密度下降超过3%的明显少于接受TDF的患者(髋部:10%对33%；脊柱:分别是22%和39%)。基线的存在骨质疏松症的危险因素(女性性别、年龄⩾50年，亚洲种族和估计的肾小球滤过率(eGFR)<90ml/min)不影响患者对TAF(替诺福韦二代)的比例大于3%减少BMD48周的时候保持8-10%，不考虑风险因素的数量。相比之下，根据骨质疏松的基线危险因素的数量，接受TDF治疗的患者在第48周骨密度下降超过3%的百分比增加了58%。

　　在第96周，TAF(替诺福韦二代)对骨密度的降低效果与TDF相比，继续进行治疗人群的汇总分析，显示接受TAF(替诺福韦二代)的患者在髋关节(−0.33%对−2.52%)和脊柱(−0.75%对−2.59%)的降低明显小于接受TDF治疗的患者。此外，TAF(替诺福韦二代)组和TDF组在第96周的骨密度下降的幅度明显大于第48周(p<0.001)，这是在髋关节而不是脊柱的评估。此外，在开放标签延长期，从TDF第96周转入TAF(替诺福韦二代)的患者在早期(第120周)观察到髋部BMD(−2.7%至−2.1%，p<0.001)和脊柱BMD(−3.1%至−1.6，p<0.001)的显著改善。

　　最近报道的1年期的安全性和有效性数据开放阶段包括特定的一个子集分析患者的基线风险因素TDF使用(年龄>60岁，脊柱骨质疏松髋部/，⩾第二阶段慢性肾脏疾病(CKD)，albuminurina(UACR>30毫克/g)，hypophosphataemia(PO4<2.5mg/dl)，或与慢性肾病相关的并发症(如高血压、糖尿病、肥胖)]。在⩾1TDF风险因素的患者谁从TDF切换到TAF(替诺福韦二代)，髋BMD显著低于在第144周接受持续TAF(替诺福韦二代)的患者中看到的(p=0.016)。抗病毒疗效维持在两组和TDF病人转向TAF(替诺福韦二代)周96增加了ALT正常化率144.5096-每周分析回顾了T分数在96周的正常T分数(⩾1.0)，也就是说，没有证据表明骨质疏松或骨质疏松症，在基线。基线时，TAF(替诺福韦二代)组570例T值正常，TDF组285例T值正常。关于髋部骨密度，到第96周，有资料显示，有6%的患者在TAF(替诺福韦二代)组出现骨质疏松，而TDF组有16%的患者出现骨质疏松。两组基线T评分正常的患者均未出现骨质疏松，两组均未出现与治疗相关的骨折。

　　在III期试验中对骨代谢的各种替代生物标志物进行了评估，并支持与TDF相比，TAF(替诺福韦二代)对骨安全性的影响有所降低。这些包括骨吸收标志物[c型collagesequence(CTX)]和形成标志物[前胶原型1n末端前肽(P1NP)，骨特异性碱性磷酸酶(bsAP)，骨钙素]。与接受TDF的患者相比，接受TAF(替诺福韦二代)的患者在48周时这些生物标志物的变化明显较小(p<0.001)，并且这些趋势一直持续到96.44-46周。

　　肾安全

　　在48周时，两组III期临床试验中均没有出现与肾相关的严重不良事件或肾相关药物停用。48周时，接受TAF(替诺福韦二代)的患者eGFR的中位变化明显小于接受TDF的患者(hbeag阳性:-0.6vs-5.4ml/min；p<0.0001，hbeag阴性:-1.8vs-4.8ml/min；p=0.004)无误，与TDF相比，TAF(替诺福韦二代)对肾脏参数的较低影响持续到第96周。对两个研究人群的合并分析显示，接受TAF(替诺福韦二代)的患者肌酐的平均增幅为基线的0.003mg/dl，明显小于接受TDF的患者的0.019mg/dl(p=0.001)。

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