TAF/韦立得具有更高的抗病毒能力

　　TAF(韦立得)是一种新型的替诺福韦前药，与替诺福韦双氧嘧啶(tdf)相比，替诺福韦二磷酸酯能更有效地在细胞内给药，从而提高抗病毒效力，降低系统毒性。在两个随机、双盲、多国iii期试验中，TAF(韦立得)25mg在48周达到乙型肝炎病毒(hbv)dna水平<29iu/ml的初步疗效方面并不逊于tdf300mg，并与基于aasld(美国肝病研究协会)标准的谷丙转氨酶(alt)正常化率较高相关。

　　Taf耐受性好，不良事件发生率低，与tdf相当。接受TAF(韦立得)的患者与接受tdf的患者相比，估计的肾功能(egfr)下降显著较低，而TAF(韦立得)组的髋部和脊柱骨密度损失显著较低。这种趋势持续到第96周。对慢性乙型肝炎长期治疗的要求突出了这些疗效和安全性趋势的重要性，但其真正的临床相关性尚未建立，需要进一步的长期随访和真实世界的临床数据研究。

　　Taf和tdf一样，是替诺福韦(tfv)的一种磷酸盐前药，具有更高的抗病毒能力，并具有更好的安全性，以解决与tdf相关的肾脏和骨骼毒性。Taf和tdf最初在血浆中代谢成tfv，然后在靶病毒感染的细胞中代谢成活性代谢产物替诺福韦二磷酸酯(tfv-dp)。循环血浆tfv水平与肾脏和骨骼中毒有关。Taf比tdf有更大的稳定的等离子体均衡，能够以低得多的剂量在细胞内更有效地传递活性代谢产物tfv-dp。当乙肝病毒或人类免疫缺陷病毒病毒(hiv)感染者服用25毫克TAF(韦立得)时，血浆tfv的循环浓度比核准的每日300毫克tdf低90%左右。

　　这一差异支持了TAF(韦立得)相对于tdf更好的安全性。替诺福韦阿拉非酯他夫的作用机制和药代动力学主要通过被动扩散进入肝细胞，被肝脏摄取的有机阴离子转运多肽1b1和1b3摄取(燕麦p1b1和oatp1b3)。Taf然后主要被羧酸酯酶1(ces1)水解形成tfv，它经过磷酸化形成活性代谢产物的tfv-dp。当乙型肝炎病毒逆转录酶将tfv-dp与hbvdna结合，从而产生hbvdna链终止时，乙型肝炎病毒的复制受到有效抑制。

　　Taf呈线性和剂量依赖性药代动力学，在慢性乙型肝炎患者中，拥有属性有效吸收(t1/2<1h)和快速血浆清除(t1/2<45min)。TAF(韦立得)的广泛(>80%)代谢发生在人类的原代谢在肝脏的ces1和组织蛋白酶a在外周血单个核细胞。在体外，TAF(韦立得)不被cyp1a2、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19或cyp2d6代谢，而被cyp3a4代谢最少。TAF(韦立得)是p-glycoprotein(p-gp)的底物，因此可以预期与p-gp诱导剂如卡马西平、苯巴比妥、利福平、利福平、利福平、利福平、利福平和圣约翰草等发生潜在的药物相互作用。这些药物与TAF(韦立得)联合应用预计会降低TAF(韦立得)血浆浓度，这可能会导致治疗效果的损失，因此不推荐使用。同样，抑制p-gp的药物可能增加血浆中TAF(韦立得)的浓度，大部分通过粪便排泄，只有很少完整的TAF(韦立得)(<1%)通过肾脏排泄。

　　因此，在第二阶段开放标签研究之前，欧洲药物管理局已经能够批准TAF(韦立得)用于慢性乙型肝炎终末期肾衰竭透析患者，目前正在评估从tdf转换到TAF(韦立得)的安全性和有效性。tfv通过肾小球滤过和活跃的肾小管分泌重新排除。在TAF(韦立得)的药代动力学上，没有基于年龄、性别或种族的临床相关差异。

　　Taf药代动力学尚未在肾功能(clcr)<15ml/min的患者中进行研究，但与肾功能正常的健康人相比，严重肾损害(clcr>15但<30ml/min)的患者没有临床相关的差异。与肝功能正常的患者相比，轻度肝功能损害患者的tfv暴露量和tdf全身暴露量分别降低了7.5%和11%，而且根据TAF(韦立得)25mg治疗的严重肝功能损害患者(child-pughc)的tfv药代动力学，被归为child-pugha级的患者的tfv暴露量无需调整，与肝功能正常的健康对照组相比，tfv暴露量仅略低。

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