所有的药物治疗都会面临的一个终点就是耐药，尽管恩替卡韦是一个抗乙肝病毒耐药率发生非常低的核苷酸类似物，但现实仍然会有耐药的情况发生。恩替卡韦耐药似乎通过二重机制，初始选择出拉米夫定耐药突变株M204V或者M204I，之后出现氨基酸替代rtT184，rtS202，或者rtM250。体外研究表明：184/202/250突变，对恩替卡韦敏感性的影响较小，但是这些突变中的任何一个突变，伴随M204V或者M204I出现时，则对恩替卡韦的敏感性降低10倍~250倍；当2个或者以上突变位点伴随M204V或者M204I突变同时出现时，则对恩替卡韦的敏感性下降超过>500倍。
因此，尽管恩替卡韦单药治疗，对核苷类似物未治患者具有较低的耐药率（治疗5年时，大约为1%），但是，对于拉米夫定难治性患者，则具有较高的耐药率（治疗5年，大约为50%）。采用较高剂量恩替卡韦（1mgvs 0.5mg）可以降低耐药发生率，但是这种治疗方案劣于拉米夫定+阿德福韦酯或者替诺福韦酯单药治疗。
为了防止耐药的发生，在治疗核苷类似物未治患者中，应给予基因耐药率最低的药物，并强化患者依从性。当选择高耐药屏障药物时（恩替卡韦，TDF，或者TAF），不必初始联合治疗。已经表明：对于拉米夫定-、阿德福韦酯-、或者恩替卡韦-耐药HBV的患者，TDF单药治疗有效，可以作为首选的挽救治疗药物，尤其是既往核苷类似物治疗史不详时。阿德福韦酯或者替诺福韦酯耐药HBV，可以选用恩替卡韦，尽管确定的替诺福韦酯耐药突变株极为罕见。恩替卡韦不能用于拉米夫定或者替比夫定耐药，因为后续治疗时，恩替卡韦耐药很高。
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