检查点抑制剂作为单一药物尚未对前列腺癌有效。 Durvalumab是一种人IgG1-K单克隆抗体,靶向编程的死亡配体1,并已获得美国食品和药物管理局的批准用于局部晚期或转移性尿路上皮癌和局部晚期不可切除的3期非小细胞肺癌。 奥拉帕尼(利普卓)是一种多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂,已证明对某些具有转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的患者,中位无进展生存期(PFS)有所改善。来自其他试验的数据表明,用检查点抑制剂治疗的具有DNA损伤修复(DDR)突变的男性的活动可能得到改善。该试验评估了患有或未患有体细胞或种系DDR突变的mCRPC患者中的durvalumab和奥拉帕尼。
符合条件的患者先前已接受恩杂鲁胺和/或阿比特龙治疗。患者接受durvalumab 1500 mg静脉内注射。每28天口服一次奥拉帕尼300mg片剂。每12h直至疾病进展或出现不可接受的毒性。所有患者均进行了转移性病变的活检,并评估了种系和体细胞突变。十七例患者接受了durvalumab和奥拉帕尼治疗。恶心是> 1名患者中唯一发生的非血液学3级或4级毒性(2/17)。没有患者因毒性而接受试验。所有患者的中位放射学无进展生存期(rPFS)为16.1个月(95%CI:4.5-16.1个月),其中12个月rPFS为51.5%(95%CI:25.7-72.3%)。 DDR基因改变的患者活动活跃,中位rPFS为16.1个月(95%CI:7.8-18.1个月)。 17例患者中有9例(53%)有影像学和/或PSA反应。
外周骨髓来源的抑制细胞减少且DDR基因改变的患者更有可能做出反应。循环肿瘤细胞计数的早期变化以及先天和适应性免疫特征均与应答有关。 尽管在其他实体瘤中取得了成功,但作为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的单一疗法,检查点抑制剂并未显示出整体生存率的改善。 ipilimumab的两项III期试验未能达到改善总体生存的终点。尽管如此,仍有活动迹象,表明部分患者可能会受益于免疫疗法。先前接受恩杂鲁胺治疗的患者的结果表明,恩杂鲁胺可能会增加程序性死亡配体1(PD-L1)。确实,在另一项正在进行的试验中,先前接受enzalutamide治疗的3/12例患者对使用派姆单抗的程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)阻断具有客观的放射照相反应,而5/28例患者的前列腺特异性抗原(PSA)下降≥50%[4]。
失配修复(MMR)基因的突变是DNA损伤修复(DDR)涉及的许多途径之一,与晚期前列腺癌中的微卫星不稳定性有关,并且可能是对免疫阻断抗体反应的可能的生物标志物,如其他实体瘤。然而,据认为MMR突变发生在<5%的前列腺癌患者中[5]。 其他DDR基因的突变似乎更频繁地发生。这些包括同源重组修复途径基因的改变,包括BRCA2和ATM等。这些额外的DDR相关基因的改变发生在大约20–25%的mCRPC患者中,其中大约12%的DDR基因具有种系改变[6,7]。这些基因的改变似乎可以预测对PARP抑制剂的反应。在单药奥拉帕尼的II期试验中,根据RECIST v.1.1,有16/49位患者的客观反应,PSA水平降低了至少50%或确诊的循环肿瘤细胞(CTC)降低。
大多数有反应的患者具有同源重组途径基因改变。 KEYNOTE-199 II期研究在多西他赛难治性mCRPC中使用单药pembrolizumab表明,BRCA1 / 2或ATM发生体细胞突变的患者有较高的应答率。使用现有数据对6/9反应者进行了全外显子组测序,并且4/6患者的DDR基因发生了突变。 来自其他实体瘤试验的越来越多的证据表明,MMR途径以外的DDR基因改变也可能预测对免疫疗法的反应。即使对协同作用的机理尚未完全了解,将PARP抑制与免疫治疗相结合的理由也越来越多。在候选细胞内途径中,最重要的是STING(干扰素基因的刺激物),它是一种由细胞质DNA激活的先天免疫应答(可能是DNA损伤的结果),可导致干扰素(IFN)产生增强。
显然,在某些患者中,突变负担与对PD-1/PD-L1抑制的反应有关。有人提出抑制PARP可以增强DNA损伤和肿瘤修复效率低下,并可能导致免疫学相关突变。 在这项研究中,无论患者的突变状态如何,PARP抑制剂奥拉帕尼与durvalumab联合治疗mCRPC。 Durvalumab是一种人IgG1-K单克隆抗体,可选择性结合人PD-L1,并获得美国食品药品监督管理局的批准用于治疗尿路上皮癌和非小细胞肺癌。在这项研究的第一阶段,以固定剂量1500mg静脉内每4周安全地给予durvalumab。与300μmg奥拉帕尼片剂p.o联用每12小时。在第二阶段队列中选择了该方案进行进一步研究。现在奥拉帕尼价格是多少?更多详情可咨询下方微信。
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