依鲁替尼ibrutinib与MDM-2抑制剂协同促进B型慢性淋巴细胞白血病的细胞毒性

　　目的：本研究的目的是研究布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼Ibrutinib联合小分子MDM-2抑制剂Nutlin-3在临床前模型中的抗白血病活性。　　

　　方法：在一组B白血病细胞系（EHEB、JVM-2、JVM-3、MEC-1、MEC-2）和原发性B慢性细胞系中评估Ibrutinib依鲁替尼/Nutlin-3组合的潜在疗效淋巴细胞白血病(B-CLL)患者样本，通过评估细胞活力、细胞周期谱、细胞凋亡和细胞内通路调节。在B白血病异种移植小鼠模型中评估了联合疗法的验证。　　

　　结果：依鲁替尼在体外表现出不同的抗白血病活性，并且与Nutlin-3的组合协同增强了细胞凋亡的诱导，独立于p53状态。事实上，Ibrutinib依鲁替尼/Nutlin-3组合在已经在Ibrutinib依鲁替尼治疗中的携带17p13缺失和/或TP53突变的原发性B-CLL样本中也能有效促进细胞毒性。对B白血病细胞系和原发性B-CLL样本进行的分子分析，同时证实依鲁替尼关闭了MAPK和PI3K促生存途径，表明与Nutlin-3的协同作用是独立的通过p53途径，并伴随着通过组蛋白H2A.X.的磷酸化激活DNA损伤级联信号。　　

　　结论：综上所述，我们的数据强调Ibrutinib依鲁替尼/Nutlin-3组合值得进一步评估作为B-CLL的治疗选择。详情请扫码咨询：