他拉唑帕尼/他唑帕尼在体内使SCLC PDX放射增敏

　　为了评估他拉唑帕尼（他唑帕尼）在体内抑制PARP的能力，我们通过口服管饲法对植入有SCLC PDX SCRX-Lu149的小鼠进行了0.2 mg / kg他拉唑帕尼的口服灌胃，并在治疗后1至24小时收获了肿瘤。与未经治疗的对照组相比，他拉帕尼使肿瘤PAR降低37–68％（p <0.0001），在6（p=0.02）和18小时（p=0.007）时PAR聚合具有统计学意义的降低，在3时具有显着性趋势（p = 0.13）和24小时（p = 0.08）。治疗时间点之间无统计学差异。

　　口服0.2mg/kg他拉唑帕尼（每个时间点n = 3）后，通过ELISA法测得的平均肿瘤PAR随时间推移显示出PAR聚合抑制动力学。在治疗后6小时和18小时，与对照组相比，PAR的统计学显着降低，但在治疗时间之间未发现明显差异。误差棒代表标准偏差。（B）SCRX-Lu149放化疗，（C）JHU-LX44和（D）SCRX-Lu149-R化疗耐药性PDX的肿瘤生长曲线和Kaplan-Meier图，用20剂量的0.2 mg / kg他拉唑帕尼，四次8 Gy辐射治疗每日部分（第2-5天），或两者结合。Kaplan-Meier事件定义为SCRX-Lu149型号的肿瘤体积超过1000 mm3，JHU-LX44型号的肿瘤体积超过700 mm3。

　　SCLC细胞系在对他拉唑帕尼，放射线及其组合的敏感性方面存在实质性差异。放射增敏所需的浓度在0.2 nM至20 nM 他拉唑帕尼之间变化，在一个细胞系NCI-H69中，我们未观察到任何浓度的放射增敏。几种蛋白质已探索作为PARP抑制剂的敏感性的预测，包括SLFN11，我们和其他人已经报道的。在本研究中，无论SLFN11表达如何，细胞系均被放射致敏，他拉唑帕尼对SLFN11中的高（化学性SCRX-Lu149）和低PDXs致敏，扩大了可能受益的患者人群从这个组合。其它蛋白质的效果，即与PARP抑制剂的敏感性，如ATM，E-钙粘蛋白，和DNA-PK相关成分CS，保持与辐射。对放射线和PARP抑制剂组合的耐药性和敏感性机制在未来的研究中将很重要。

　　低剂量的PARP抑制剂，尤其是具有较高PARP捕获活性的PARP抑制剂，足以使SCLC细胞系和PDXs放射增敏。我们目前正在计划进行I期临床试验，以研究将PARP抑制剂与放疗联合用于SCLC患者的安全性和可行性。由于SCLC患者的预后仍然令人沮丧，因此新的治疗方法和新的分子疗法对于改善肿瘤控制和患者预后至关重要。现在他拉唑帕尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。