艾曲波帕/艾曲博帕对血小板作用

　　预防化疗引起的血小板减少症可避免化疗剂量减少和化疗延迟。以吉西他滨为基础的治疗评估了口服血小板生成素受体激动剂艾曲波帕的安全性和最大耐受剂量。晚期实体肿瘤患者和血小板≤300×109/L接受吉西他滨+顺铂或卡铂(A组)和吉西他滨单药治疗(B组)随机3:1获得eltrombopag或安慰剂的起始剂量100毫克每日管理5天−−1和2天2-6从循环的治疗。　　

　　19例(A组，n=9；B组10例，给予艾曲波帕100mg，A组7例，n=3；B组，n=4)给予相应的安慰剂。A组9例，B组8例，血小板计数≥400×109/L分别为38例和54例。在2-6周期，艾曲波帕治疗组的平均血小板最低点分别为115×109/L和143×109/L，而安慰剂治疗组和B组的平均血小板最低点分别为53×109/L和103×109/L。艾曲波帕没有剂量限制毒性的报道；然而，由于发生了几次血小板增多，决定不将艾曲波帕剂量增加到每天100mg。　　

　　在A组和B组中，14%的eltrombpag患者与50%的安慰剂患者在3-6周期内因任何原因需要化疗剂量减少和/或延迟。艾曲波帕100mg，每日一次，在化疗第1天前后5天给予，耐受性良好，具有可接受的安全性，将在II期试验中进一步测试。与接受安慰剂的患者相比，接受艾曲波帕的患者需要延迟和/或减少化疗剂量的患者较少。　　

　　吉西他滨是治疗实体瘤的有效药物1-4。包括吉西他滨在内的化疗通常会导致骨髓抑制。化疗引起的血小板减少(即血小板计数<100×109/L)通常需要延迟和/或减少吉西他滨的剂量，这可能会影响治疗意图。　　

　　Eltrombopag口服，nonpeptide促血小板生成素受体激动剂批准用于治疗慢性免疫血小板减少症患者的血小板减少症和慢性丙型肝炎病毒相关肝硬化患者允许的启动和维护interferon-based治疗7，并增加血小板生产再生障碍性贫血患者8和实体肿瘤。艾曲波帕在其他疾病方面的研究也在进行中。在临床前研究中，在可能激活巨核细胞和巨核细胞前体的剂量下，艾曲波帕并没有刺激乳腺、肺或卵巢肿瘤细胞系的生长。　　

　　虽然有报道称艾曲波帕用于实体瘤患者，但尚未对艾曲波帕与吉西他滨或吉西他滨和铂联合治疗方案进行评估。我们进行了一项随机、安慰剂对照的I期研究，以评估艾曲波帕的安全性和耐受性，利用一种新的给药方案，确定接受吉西他滨单药或顺铂或卡铂联合治疗的实体肿瘤患者艾曲波帕的最佳剂量。　　

　　在接受含吉西他滨治疗实体瘤方案的患者中，血小板减少或血小板输注所致出血并不常见。然而，血小板计数持续≤100×109/L经常发生，通常需要延迟或减少剂量。研究表明，16%-55%接受吉西他滨/铂治疗方案的患者发生3级和4级血小板减少，3-16%接受单药吉西他滨的患者发生3级和4级血小板减少。虽然抗体的形成限制了这些药物的使用，但以前使用促血小板生成素药物的尝试在维持剂量强度方面是成功的24。　　

　　本研究旨在确定艾曲波帕与吉西他滨联合化疗II期试验的最佳剂量和时间表。虽然在这项I期研究中纳入的患者数量有限，但是安慰剂治疗的患者比艾曲波帕治疗的患者发生更多的剂量减少/延迟(任何原因包括血小板减少)。这一潜在的临床显著结果将在II期试验中进一步研究，因为当基于吉西他滨的化疗用于治疗目的时，化疗诱导的血小板减少可能对结果有害。　　

　　在本研究中，艾曲波帕第一次剂量为100mg，每日一次，耐受性良好。尽管安全审查小组没有发现安全问题，但由于血小板增多的风险(事件数和血小板绝对计数)增加，决定不给药剂量递增。3例深静脉血栓形成；然而，这一发生率与之前的吉西他滨和吉西他滨/铂基方案相似，而且在艾曲波帕组的发生率与接受艾曲波帕与安慰剂对照的3:1随机分组一致。所有发生TEE的患者都有多个发生TEE的基线危险因素。此外，其中一些患者在TEE发育前进行了大量预处理或诊断出疾病进展。对这种会增加出血风险的患者进行抗凝治疗不是标准的护理。本研究中观察到的tee均未被治疗医师认为与艾曲波帕有关。艾曲波帕对血小板作用的研究表明，艾曲波帕并不激活血小板。　　

　　Kellum等9报道称，化疗后10天(第2天至11天；在183例实体肿瘤患者中，与安慰剂相比，在周期2和3的第1天(化疗的第一天)，卡铂和紫杉醇的平均血小板计数更高。在该研究中，与安慰剂相比，在第1和第2周期使用艾曲波帕时，最低点后的血小板计数增加，导致下一个化疗周期开始时的血小板计数更高。尽管Kellum等人的研究结果很有希望，但将血小板计数从第2周期的第1天减少到第2周期的血小板最低点的主要终点并没有达到，这表明艾曲波帕的给药方案不是最佳的。　　

　　在本研究中，患者在每个化疗周期(−5/+5疗程)的第1天前后分别接受艾曲波帕治疗，从第2周期开始。该计划基于PK/PD模型，使用Kellum等9的数据，以及重组人血栓生成素支持治疗的临床前和临床研究。这些数据表明，在化疗前后给予重组人促血小板生成素可使疗效最大化。使用艾曲波帕模型对化疗诱导的血小板减少症进行PK/PD模拟也表明，化疗前或化疗后10天给药可能会加剧血小板计数的波动，使用−5/+5艾曲波帕给药方案可以实现血小板计数的改善。　　

　　在本研究中，艾曲波帕100mg的疗效似乎大于Kellum等9报道的疗效，这可能部分归因于艾曲波帕−5/+5给药方案。有趣的是，在周期2到6的每个时间点，包括最低点，艾曲波帕都保持了平均血小板计数>100×109/L。有趣的是，接受艾曲波帕治疗的患者出现3级和4级中性粒细胞减少(根据当地实验室结果)、贫血和血小板减少的发生率较低。Kellum等人也发现了这种情况。　　

　　这种三系效应可能类似于以前对艾曲波帕在再生障碍性贫血患者中的报道。造血干细胞和祖细胞表达血小板生成素受体c-MPL。在再生障碍性贫血患者中，艾曲波帕增加了中性粒细胞、红细胞和血小板，提示三系造血。　　

　　认识到与接受安慰剂的患者相比，接受艾曲波帕的患者因任何原因需要延迟和/或减少化疗剂量的患者更少，这也具有临床意义。在分析循环2-6和循环时证实了这一点。　　

　　本研究的一个局限性是入组的患者相对较少，尤其是安慰剂组，这限制了艾曲波帕与安慰剂组的比较。然而，安全性数据和初步疗效结果，特别是在许多情况下艾曲波帕组血小板升高到>400×109/L，是一个有希望的活性迹象。　　

　　总之，艾曲波帕的耐受性普遍良好，没有出现意外的AEs。在两组化疗中，以吉西他滨为基础的化疗开始前后5天给予艾曲波帕100mg，每日1次，可能会改善血小板减少。据我们所知，这是第一个血小板生成素受体激动剂显示阳性结果的实体肿瘤患者接受吉西他滨为基础的治疗。基于这些发现，艾曲波帕（艾曲博帕）的剂量为100mg，每日一次(−5/+5给药计划)，被选择用于后续的II期研究中，艾曲波帕vs安慰剂用于接受基于吉西他滨化疗的血小板减少症患者，该研究正在进行中。详情请扫码咨询：