CCNE1mRNA的低表达与帕博西尼/哌柏西利的更大疗效相关

　　我们在PALOMA-3试验中对乳腺癌组织进行了基因表达分析，并确定了第一个，据我们所知，CDK4/6抑制的疗效预测标志物，CCNE1mRNA的低表达与帕博西尼的更大疗效相关。低E2F转录活性与相对改善的疗效相关，CCNE1mRNA似乎是调控子内最重要的预测生物标志物基因。相反，我们发现没有证据表明ER表达或luminal亚型与帕博西尼的疗效相关。　　

　　先前的研究显示原发性和转移性活检样本在遗传图谱28和HER229、ER和PR状态上的不一致。PALOMA-3是首批要求提供复发性疾病活检样本的III期临床试验之一，除非患者仅患有骨疾病或在辅助内分泌治疗的前3年出现复发，并且可以提供原发肿瘤组织。目前的结果表明，在试验进入时间较短的时间收集组织，极大地促进了预测标志物的识别，并可被视为所有III期晚期乳腺癌试验的一种规范。　　

　　CCNE1通常激活CDK231，我们的发现建立在大量临床前和早期临床证据的基础上，表明CCNE1表达是CDK4/6抑制耐药的标志。在乳腺癌和卵巢癌细胞系模型中，高CCNE1mRNA表达与治疗耐药相关。与阻力三阴性癌症细胞系CDK4/6抑制，CCNE1mRNA表达居高不下直接有丝分裂后，它绕过限制点CDK4/6传统上被视为被激活CDK2.33G1过渡所需的高表达低分子量CCNE1评估免疫组织化学与贫穷有关的结果，包括一群帕博西尼患者在常规临床实践。未来研究的兴趣在于探索评估CCNE1mRNA和CCNE1蛋白以及CCNE1翻译后修饰的相对重要性。　　

　　我们在POP试验中独立验证高CCNE1mRNA作为耐药生物标志物。POP试验使用Affymetrix阵列评估基因表达，证明了CCNE1mRNA表达在不同平台上具有预测性的潜力。来自其他术前帕博西尼试验的有限的生物标志物工作也支持高CCNE1mRNA作为生物标志物，识别耐CDK4/6抑制的er阳性和her2阴性癌症。这些数据表明，CCNE1mRNA的表达可能与帕博西尼对早期乳腺癌的疗效有关。未来的研究需要评估内分泌治疗耐药对CCNE1mRNA表达的影响，并确定使CCNE1mRNA表达与之前CDK4/6激活需求分离的细胞过程。　　

　　总的来说，在fulvestrant中加入帕博西尼后，luminalA型和B型乳腺癌均获益。目前的数据补充了最近的数据，非腔内er阳性乳腺癌的小子集可能是一个不同的和独立的实体，其特征是不同的治疗反应性。非腔内er阳性乳腺癌从内分泌治疗中获得的益处可能少于腔内乳腺癌。目前的数据表明，CDK4/6抑制联合治疗可能改善非腔癌的PFS，这是由her2富集表型主导的。　　

　　在对与帕博西尼疗效相关的基因和通路的无监督探索性分析中，我们发现了p19-CDKN2DmRNA和p18-CDKN2CmRNA的高表达水平与帕博西尼疗效降低之间的潜在关联。这一观察结果是探索性的，需要验证，但可能确定高水平的CCNE1可能预测对帕博西尼的反应较低。雷帕霉素复合物信号通路的机制靶点与添加帕博西尼的反应降低有关，这与之前的临床前研究一致。

　　目前的研究有重要的局限性。PALOMA-3主干内分泌治疗为氟维司ant，本研究中确定的生物标志物是否与芳香化酶抑制剂-cdk4/6组合相关尚不清楚。我们的分析不是通过临床试验进行的，在没有对结果和临床分级诊断进行额外验证的情况下，不应该用于选择患者进行治疗。此外，测量CCNE1信使rna是否有用的决策个体病人从这种分析不清楚，因为高的子群CCNE1mRNA表达可能派生一些改善PFS的帕博西尼fulvestrant，尽管在显著较小程度上比低表达的癌症。　　

　　在PALOMA-3试验的相关分析中，我们发现了据我们所知第一个可以预测帕博西尼（哌柏西利）疗效的潜在生物标志物。这些发现强化了CDK2作为CDK4/6抑制的关键旁路激酶的作用，并确定了预防CDK4/6抑制剂早期进展的潜在治疗方法。CCNE1mRNA表达的影响在转移性活检样本中最为明显，与归档的原发性活检样本相比，转移性活检与治疗的同步性更强，这证明了收集转移/复发性组织活检在临床研究中的重要性。为了阐明CCNE1mRNA表达作为CDK4/6抑制剂治疗的生物标记物的作用，需要额外的方法和临床验证。详情请扫码咨询：