帕博西尼/哌柏西利添加到fulvestrant均显示了疗效

　　目的：　　

　　我们进行了一项大型基因表达分析，以确定与氟维司ant添加帕博西尼有效性相关的生物标志物。　　

　　方法：　　

　　PALOMA-3(ClinicalTrials.govidentifier:NCT01942135)试验随机分配521名内分泌前处理的转移性乳腺癌患者接受帕博昔布加氟维司ant或安慰剂加氟维司ant。首先根据通路生物学和先前研究的证据对10个基因进行初步分析，然后对2534个癌症相关基因进行系统的全组搜索。基因表达与帕博西尼对无进展生存期(PFS)影响的相关性采用Cox比例风险回归分析进行评估，将基因表达作为一个连续变量或按中位数进行二分。来自术前帕博西尼(POP)临床试验(Clinicaltrials.govidentifier:NCT02008734)的独立乳腺癌队列被用于验证，在61例接受2周帕博西尼治疗的原发性乳腺癌患者中。

　　

　　结果：　　

　　在PALOMA-3试验中，分析了302例患者的肿瘤组织(帕博西尼组，194例；安慰剂组108例)。帕博西尼的疗效在cyclinE1(CCNE1)mRNA表达高的患者中较低(中位PFS:帕博西尼臂，7.6v14.1个月；安慰剂组:4.0v4.8个月；交互作用未调整P=.00238；错误发现率调整P=.0238)。ccne1mrna对转移性肿瘤的预测能力高于原始活检组织标本。在处理和CDK4、CDK6、cyclinD1和RB1的表达水平之间没有发现显著的相互作用。帕博西尼对管腔A和管腔B肿瘤均有效。在POP试验中，高CCNE1mRNA表达与帕博西尼抗增殖活性差相关(P=.005)。　　

　　结论：　　

　　尽管CCNE1mRNA的高表达与对帕博西尼的相对耐药相关，但在所有的生物标志物组中，帕博西尼添加到fulvestrant均显示了疗效。　　

　　帕博西尼是一种口服周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，可降低视网膜母细胞瘤蛋白(RB)的磷酸化，阻止细胞周期从G1期进展到S期，并减少乳腺癌细胞的增殖。大，随机、前瞻性临床研究已经证明的有效性和安全性帕博西尼结合曲唑或fulvestrant，支持帕博西尼加上一个芳香化酶抑制剂或fulvestrant作为标准治疗治疗激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2(HER2)负转移性乳腺癌(MBC)绝经前和绝经后妇女。广泛的分析表明，临床亚组从帕博西尼联合治疗中获得类似的益处。生物标记物的识别将有助于区分从帕博昔布获益最大的患者亚群，并阐明耐药机制，从而合理选择接受CDK4/6联合治疗的患者。　　

　　临床前研究表明，在乳腺癌和卵巢癌细胞系模型中，CDK4/6抑制剂耐药的潜在机制包括绕过激活CDK2，高cyclinE1(CCNE1)表达与帕博西尼耐药相关。其他研究表明，CDK6扩增与对CDK4/6抑制剂的获得性耐药相关，并且腔内亚型乳腺癌细胞系对CDK4/6抑制剂比非腔内亚型更敏感。在一项小型非随机研究中，对于临床2期或3期雌激素受体阳性乳腺癌(neoopalana)，新辅助剂帕博西尼(一种周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂)和阿那曲唑，探索性分析显示高水平的CCNE1和CDKN2DmRNA可能预测帕博西尼耐药。　　

　　在CDK4/6抑制剂的随机试验中，没有发现预测生物标志物。在PALOMA-1中，CCND1扩增和p16缺失都不能预测帕博西尼的疗效。在PALOMA-2中，CDK4和CDK6的表达并不能预测帕博西尼联合来曲唑的疗效。在PALOMA-3中，雌激素受体1(ESR1)和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶(PIK3CA)突变都不能预测帕博西尼加富维司ant的疗效。此外，来自术前帕博西尼(POP)随机临床试验的数据显示，PIK3CA突变和CCND1扩增并不能预测帕博西尼的疗效。　　

　　我们在此对PALOMA-3的基线肿瘤组织进行分析。我们使用一个大型基因表达面板来确定将帕博西尼（哌柏西利）加入氟维司ant的相对疗效的预测生物标志物。详情请扫码咨询：