帕博西尼/哌柏西利和来曲唑在不同亚组中的临床效益和安全性

　　激素受体阳性(HR+)乳腺癌仍然是最常见的乳腺癌亚型。历史上，对HR+乳腺癌患者最重要的治疗干预是使用抗雌激素治疗，包括他莫西芬、芳香化酶抑制剂和氟维司ant。晚期乳腺癌仍然是不可治愈的，尽管目前可用的治疗方法中位生存期在3-4年左右。PALOMA-1/TRIO-18的数据以及帕博西尼的监管批准，代表了首个新型非内分泌疗法，用于改善绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌一线患者的PFS。虽然证实这一发现是等待的结果PALOMA-2/TRIO-22研究是一项随机，双盲的研究帕博西尼曲唑和安慰剂和曲唑，结果从双盲，安慰剂对照PALOMA-3研究，评估帕博西尼和fulvestrant与fulvestranthormone-refractory人口确认CDK4/6的重要作用抑制ER+/HER2乳腺癌。　　

　　目前，两项研究的生存数据尚不成熟，但PALOMA-1/TRIO-18PFS超过10个月的显著改善具有临床意义。也是有趣的注意，第一项研究中，一个开放标签、随机、二期研究比较fulvestrant和阿那曲唑在前线，芳香化酶inhibitor-naive，ER+人口，演示了10个月的改善时间和fulvestrant进展(fulvestrant23.4个月和13.1个月阿那曲唑)，最终导致整体的改善生存。　　

　　在本研究中，我们从PALOMA-1/TRIO-18试验的不同亚组中，根据患者和肿瘤的特点，探讨了帕博西尼和来曲唑在不同亚组中的临床效益和安全性。当以年龄(<65岁和≥65岁)为基础分析亚组时，无论年龄如何，添加帕博西尼都具有一致的益处。考虑到乳腺癌预后的年龄相关差异已被报道，这些观察结果是重要的。此外，3/4级不良事件发生率、剂量减少率和停药率在两个年龄组中是相似的。　　

　　PALOMA-1/TRIO-18是一项针对晚期乳腺癌的一线治疗研究，但约有一半的患者在新辅助/辅助治疗中接受过全身治疗。先前接受的全身治疗包括化疗和抗激素方法，如非甾体芳香化酶抑制剂，甾体芳香化酶抑制剂，和他莫西芬。与我们对耐药性的理解一致的是，使用帕博西尼联合来曲唑最大的益处出现在那些之前从未接受过任何辅助治疗的患者中(HR=0.341，95%CI0.194-0.599；p=0.00004)。

　　然而，即使在那些接受过系统治疗的患者中，治疗的益处也是有临床意义的(HR=0.539，95%CI0.302-0.962；p=0.0169)。重要的是，在那些之前接受过内分泌治疗的患者中，HR为0.46(95%CI0.222-0.956；p=0.0165)，支持我们的假设:帕博西尼抑制CDK4/6可克服内分泌治疗[2]的耐药性。　　

　　关于肿瘤的特征，我们评估了组织学特征和解剖学特征。大多数浸润性乳腺癌起源于导管，约10-15%为小叶型。正如预期的那样，PALOMA-1试验中的大多数患者为导管癌。一般认为小叶癌比导管癌有更好的预后，对内分泌治疗更敏感，对全身化疗[17]反应不佳。考虑到这些因素，我们探讨了在这两种组织学中添加帕博西尼是否存在差异效应。在比较两组来曲唑组时，导管癌亚组的PFS优于小叶癌亚组(11.1个月vs4.8个月)。　　

　　考虑到小叶癌亚组来曲唑组仅有19例患者，其他临床因素未被考虑，这一观察结果显然需要谨慎解释；例如，与导管癌组相比，更多的小叶癌患者接受了辅助全身治疗。然而，两组似乎都从添加帕博西尼中获益，HR为0.393(95%CI0.239-0.647；p=0.00007)、0.626(95%CI0.282~1.391；p=0.123)。小叶组的p值为0.123可能反映了样本量较小。这种益处程度上的差异是否显著还需要在更大的研究中确定。　　

　　我们评估的另一个相关的基线预后因素是疾病的解剖分期。虽然几乎所有的患者都处于IV期，但也有内脏疾病与骨疾病或其他部位疾病(如软组织或淋巴结转移)的混合。这些组(内脏疾病，仅骨骼，其他部位)的HR值为0.547(95%CI0.317-0.944；p=0.0137)、0.294(95%CI，0.092~0.945；p=0.0148)、0.402(95%CI，0.200-0.808；p=0.0040)。虽然获益程度与这些组的预后相似，但即使在预后最差的患者组(即有内脏疾病的患者)，使用帕博西尼也可降低45%的进展风险。此外，这一组的临床获益率虽然低于其他两组，但仍超过75%，证实联合用药对内脏疾病妇女是一个合适的选择。这一点尤其重要，因为这类患者通常被认为是一线化疗而非内分泌治疗。　　

　　最后，任何新药物的治疗效果都需要与它的副作用进行权衡。如先前报道的，联合治疗最常见的副作用是中性粒细胞减少、白细胞减少和疲劳。帕博西尼是使用3周服用，1周休息的方案来管理中性粒细胞减少/白细胞减少的副作用。虽然嗜中性粒细胞减少/白细胞减少类3/4级事件的高发生率值得关注，但重要的是，这些事件与严重感染无关。在更大的、双盲、安慰剂对照的PALOMA-3研究中也进行了这一观察。　　

　　目前美国对帕博西尼(ibab®)的处方信息建议在前两个疗程的第1天和第14天检查绝对中性粒细胞计数。考虑到治疗过程中出现中性粒细胞减少的时间较早，中性粒细胞减少中位发生时间为20天，中性粒细胞减少≥3级，中性粒细胞减少4级，中性粒细胞减少28天，中性粒细胞减少16天。研究数据表明，中性粒细胞减少症没有累积毒性；相反，它的发病率随着时间的推移而下降。　

　　对于新诊断的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，治疗医师面临着是接受内分泌治疗还是化疗的决定。这一决定受到诸如更年期状态、ECOG表现状态、疾病部位、类型和之前辅助治疗的时间长短等因素的影响。根据PALOMA-1/TRIO-18的数据，帕博西尼获得了美国FDA的加速批准，用于这些患者。CDK4/6抑制在ER+/HER2-乳腺癌中的作用现在已经在更大的PALOMA-3研究中得到了进一步的验证。　　

　　本文的研究结果证实了帕博西尼（哌柏西利）和来曲唑在几个相关临床亚群中的一致性益处，包括老年患者、小叶癌和导管癌患者，以及有不同疾病部位和既往辅助治疗的患者。PALOMA-1/TRIO-18研究是首个证明新药物用于晚期ER+/HER2-乳腺癌一线治疗可显著改善PFS的研究。这些发现正在等待更大的、III期、双盲、安慰剂对照PALOMA-2/TRIO-22研究的确认，该研究已完成登记，正在等待基于累积事件的分析。详情请扫码咨询：