帕博西尼联合治疗和单独治疗的比较

　　背景帕博西尼是一种口服的周期蛋白依赖性激酶4和6的小分子抑制剂。在随机、非盲、二期PALOMA-1/TRIO-18审判，palbociclib结合曲唑改善无进展生存(PFS)与曲唑相比单独作为一线治疗雌激素受体(ER)阳性，人类表皮生长因子受体2(HER2)负，晚期乳腺癌(20.2个月和10.2个月；危险比(HR)=0.488，95%可信区间(CI)0.319-0.748；单侧p=0.0004)。3-4级中性粒细胞减少是palbociclib+来曲唑组最常见的不良反应(AE)。目前，我们基于一些特定的患者和肿瘤特征进行了有效性和安全性分析，并详细介绍了在总体安全人群中，帕博西尼+来曲唑组观察到的中性粒细胞减少症的临床模式。　　

　　方法：　

　　165名ER+、her2阴性、未接受任何系统治疗的晚期乳腺癌绝经后妇女随机1:1接受来曲唑联合帕博西尼治疗或单独来曲唑治疗。治疗持续到疾病进展、不可接受的毒性、同意退出或死亡。主要终点为PFS。我们现在使用Kaplan-Meier方法，通过亚组分析治疗人群的PFS差异，亚组包括年龄、组织学类型、既往新辅助/辅助系统治疗史和远处转移部位。HR和95%CI来自Cox比例风险回归模型。　　

　　结果：　　

　　在评估的每个亚组中，帕博西尼+来曲唑的中位PFS和临床效益反应(CBR)率均有临床意义的改善。在所有亚组中，3-4级中性粒细胞减少是帕博西尼+来曲唑最常见的AE。通过对前6个疗程中中性粒细胞减少发生率分级分析，3-4级的中性粒细胞减少发生率随时间呈下降趋势。在经历3-4级中性粒细胞减少的患者中，71.7%无任何级别的重叠感染，无3-4级重叠感染。　　

　　结论：　　

　　来曲唑加用帕波昔布改善中位PFS和CBR率的临床获益幅度在几乎所有分析的亚组中都是一致的，也与在整个研究人群中看到的一致。联合治疗在所有亚组中的安全性也与该研究的总体安全人群的安全性具有可比性。　　

　　周期蛋白依赖激酶(CDKs)是一个大的丝氨酸-苏氨酸激酶家族，在细胞周期调控中发挥着多种关键作用。它们是一个有吸引力的治疗靶点，考虑到细胞周期基因的改变已经牵连到乳腺癌和多种其他恶性肿瘤。Palbociclib(PD-0332991)是一类首个口服活性、选择性、可逆的cdk4和6[1]抑制剂。临床前研究表明，帕博西尼单独或与抗雌激素联合具有阻断雌激素受体(ER)阳性管腔细胞株生长的活性。最近的临床数据表明，palbociclib作为一种新的治疗选择，用于ER+、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性、晚期乳腺癌患者[3-5]。在随机、开放、II期PALOMA-1/TRIO-18试验中，比较了palbociclib联合芳香化酶抑制剂来曲唑与单独来曲唑作为一线治疗ER阳性、HER2阴性(ER+/HER2-)、晚期乳腺癌患者的安全性和有效性。　　

　　共有165名未接受任何治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌绝经后妇女被随机(1:1)，84人接受帕博西尼加来曲唑治疗，81人接受来曲唑治疗。该研究根据疾病部位和无病间隔对患者进行分层。主要终点是研究人员评估的无进展生存期(PFS)。在最终分析数据截止时(2013年11月29日)，palbociclib联合来曲唑组的中位随访时间为29.6个月(95%可信区间(CI)27.9-36.0)，来曲唑[3]组的中位随访时间为27.9个月(95%可信区间(CI)25.5-31.1)。　　

　　意向治疗(ITT)组的中位PFS为20.2个月(95%CI13.8-27.5)，来曲唑组为10.2个月(95%CI5.7-12.6)(风险比(HR)=0.488，95%CI0.31%-0.748；单侧p=0.0004)。在ITT人群中，临床获益反应(完全缓解+部分缓解+稳定疾病≥24周)率(完全缓解+部分缓解+稳定疾病≥24周)在palbociclib加来曲唑组为81%，来曲唑组组为58%。在数据截止时，总体生存数据还不成熟。3级中性粒细胞减少是palbociclib加来曲唑组最常见的不良反应(48%vs1%)。基于这些数据，2015年2月，palbociclib(Ibrance®，Pfizer)获FDA加速批准，作为ER+/HER2-转移性乳腺癌绝经后女性的初始内分泌治疗方案，与来曲唑联合。　　

　　尽管PALOMA-1/TRIO-18试验中，palbociclib加来曲唑组中性粒细胞减少发生率较高，但没有发热性中性粒细胞减少或中性粒细胞减少相关感染的病例报道。这与细胞毒性化疗相反，在细胞毒性化疗中，中性粒细胞减少不仅是一种常见的限剂量毒性，而且还与严重的感染和感染相关的发病率相关。随之而来的并发症可导致住院、治疗费用高和死亡率增加。　　

　　在当前的研究中有两个目标:1)执行扩大分析的功效(PFS和CBR)和安全palbociclib+曲唑的临床相关的子组PALOMA-1/TRIO-18试验包括年龄<65岁和≥65年，病理类型(导管和小叶癌)，之前新辅助/辅助治疗，效果和转移的骨，内脏网站或其他网站(例如，软组织，节点等等)；2)在PALOMA-1/TRIO-18试验中进一步描绘与帕博西尼（哌柏西利）相关的中性粒细胞减少的临床模式，以帮助临床医生管理帕博西尼诱导的中性粒细胞减少。详情请扫码咨询：