卡马替尼（INC280）在实体瘤患者中的I期剂量递增研究

　　在周期1的第1天和第15天的每个时间点采集血样（3mL）。使用经过验证的液相色谱-质谱/质谱法测量血浆中卡马替尼的浓度，定量下限为1 ng /毫升PK变量分为主要和次要PK参数。主要的PK参数包括AUC，Cmax和Tmax。次要PK参数为终末消除速率常数T 1/2，药物从血浆中的表观总体清除率，终末消除阶段期间的表观分布体积，稳态下终末消除阶段中的表观分布体积和累积率。 PK参数使用Phoenix WinNonlin的非分区方法进行估算。卡马替尼的剂量比例通过对数转换规模上的功效模型，通过制剂和方案进行评估，即对数（参数）=对数（α）+β×对数（剂量）+误差。基于功率模型的结果还使用PK参数使用α和β的估计值以图形方式呈现。

　　在剂量递增部分中，采用了基于EWOC原理的自适应BLRM，用于剂量水平的选择和MTD和/或安全性最高研究剂量的确定。在这项研究中，考虑了四个分析集：FAS所有接受至少一剂卡马替尼的患者，安全性分析（所有接受至少一剂卡马替尼且具有至少一项有效的基线后安全性评估的患者），DDS（安全组中所有符合最低暴露标准[28天之内≥21天的卡马替尼的全部计划日剂量]，并经[由研究者和诺华确定的]充分的安全评估，或在治疗期间经历了DLT的所有患者第一周期和PAS（所有患者至少有一个血浆样本可提供可评估的PK）。如果在第一个疗程后观察28天或更长时间，则在第一个疗程中未经历DLT的患者被认为具有足够的安全性评估。使用描述性统计数据和/或列联表汇总数据。

　　治疗暴露的中位时间为7周。大多数患者（72.7％）处于90％至<110％的相对剂量强度类别。两名患者（5.1％）观察到DLT：一名患者每天600 mg胶囊经历了2级自杀意念，包括2级不适和由于胶囊的大小和数量而导致的不依从，导致患者拒绝继续治疗；而第二例患者则每天接受400 mg b.i.d.平板电脑报告3级抑郁症。两种DLT事件均被怀疑与研究药物有关。自杀意念据报道已恢复，因为1天后已解决，而抑郁症据报道未恢复/未解决。在这项研究中，剂量增加到每日400 mg。用于片剂和600 mg用于胶囊制剂；但是，未达到MTD。确定为片剂安全的最高研究剂量为400 mg，但尚未确定用于胶囊的剂量。

　　在研究期间，几乎所有患者（95.5％）经历了一种或多种AE。据报道，有26位患者（59.1％）需要调整剂量和/或中断剂量的AE。需要调整剂量和/或中断治疗的最常见不良事件是血肌酐升高（20.5％），恶心（13.6％），呕吐（6.8％）和食欲下降（6.8％）。 3名患者（6.8％）在研究期间减少了一种剂量，每800毫克每日一次。胶囊组，每日400mg胶囊组和400mg b.i.d.平板电脑组。在研究过程中，有21名患者（47.7％）经历了一次或多次剂量中断。其中，九名患者仅中断一次剂量。在每天500 mg的患者中，这些剂量中断更为频繁。胶囊组和600mg q.d.胶囊组（每组n=2）。由于DLT，有2名患者（5.1％）被永久终止研究治疗，每600mg b.i.d一名（2.6％）。胶囊和400 mg b.i.d.平板电脑组。据报道有4名患者（9.1％）导致停药的AE（所有级别）：800mg q.d.的恶心（2级）。胶囊组，每日600mg自杀意念（2级）胶囊组，溃疡性结肠炎。