索拉非尼/多吉美2007年FDA批准的用于HCC的靶向药物

2020-11-16 作者3: 康安途海外就医

  癌症的总发病率和死亡率呈下降趋势,但肝癌的发病率和死亡率呈上升趋势,其中肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)占原发性肝癌的70%-90%。HCC患者的预后仍然较差,约30%-40%的患者有资格接受潜在的治疗或局部治疗,这表明对于HCC[6]缺乏有效的治疗选择。通常,全身治疗是晚期HCC患者的唯一选择。索拉非尼是2007年FDA批准的用于HCC的靶向药物,今天,根据美国国家综合癌症网络(NCCN)临床实践指南,索拉非尼仍被推荐为晚期HCC患者的标准一线系统治疗。尽管索拉非尼治疗晚期HCC使中位总生存期延长了2-3个月,但临床结果远不能令人满意。  

  为了提高索拉非尼的临床疗效,研究索拉非尼的作用机制和耐药机制,探索克服索拉非尼耐药的策略。众所周知,multikinase抑制剂索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖和血管生成抑制serine-threonine激酶皇家空军(B和C)和酪氨酸激酶几个网站包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)1,VEGFR-2,VEGFR-3,血小板源生长因子受体(PDGFR)-β,Fms-related酪氨酸激酶3配体(flt3)和细胞因子受体C-kit。  

  其他几种酪氨酸激酶抑制剂在HCC治疗中缺乏疗效,这表明激酶抑制之外的机制有助于索拉非尼具有更高的抗癌活性。许多研究旨在研究线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)的抑制作为索拉非尼在HCC细胞中抗增殖活性的机制,因为有证据表明索拉非尼抑制线粒体呼吸功能,并降低细胞内ATP水平。然而,索拉非尼抑制OXPHOS的确切机制尚未完全阐明。  

  特别是,研究涉及抗肝癌细胞系,肿瘤组织材料或血清来源于病人显示索拉非尼阻力与upregulation关联的几个信号通路,如AktS473磷酸化,哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)途径和epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT)。探索克服索拉非尼耐药可能性的联合策略仍处于早期阶段。  

  事实上,我们不能忽视的是,在关键性的SHARP和Asia-Pacific研究中,索拉非尼治疗患者的客观肿瘤应答率仅为2%-3%,这表明存在一定比例的HCC细胞最初对索拉非尼治疗不敏感;这种现象是阻碍治疗效果提高的一个巨大障碍。在不敏感的HCC细胞中,索拉非尼不抑制生存通路。这一观点得到了对慢性髓系白血病小鼠中对BCR-ABL激酶抑制剂伊马替尼抑制不敏感的白血病干细胞的研究的支持。  

  癌细胞经常重组其代谢以有效地支持细胞增殖和生存。然而,这些代谢变化是否以及如何促进不敏感的HCC细胞存活索拉非尼治疗仍然很大程度上是未知的。此外,虽然已经研究了一些参数的预测价值,但用于预测索拉非尼反应的有效生物标志物还没有被识别出来。因此,为了改善接受索拉非尼治疗的HCC患者的预后,了解从索拉非尼抑制中逃脱的不敏感HCC细胞存活的分子机制至关重要。  

  在本研究中,由于肿瘤细胞对索拉非尼的异质性敏感性,我们生成了长期暴露于不同浓度索拉非尼的低敏感(LI)、中不敏感(MI)和高不敏感(HI)的肝癌细胞。我们对这些存活的细胞(LI,MI和HI细胞)发生了什么变化非常感兴趣。因此,我们使用串联质谱标记(tandemmasstag,TMT)为基础的定量蛋白质组学来描述LI、MI和HI细胞内整体蛋白的变化。我们的研究揭示了不敏感HCC细胞的蛋白质组学图景,特别是核心代谢重构,支持它们在高剂量索拉非尼下生存。特别是,我们的发现揭示了索拉非尼抑制人肝癌细胞线粒体整体OXPHOS的详细机制。索拉非尼(多吉美)怎么卖?老挝的怎么样?详情请扫码咨询:

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