神经母细胞瘤对克唑替尼/赛可瑞的主要耐药性

　　在间变性淋巴瘤激酶（ALK）中具有激活点突变的神经母细胞瘤（NBs）对ALK抑制剂克唑替尼（赛可瑞）具有不同的敏感性，某些突变赋予内在的克唑替尼耐药性。为了克服这一临床障碍，我们的目标是确定具有增强效价的抑制剂，这些抑制剂可以靶向难治性ALK变体，例如F1174L。我们发现在ALK变异体中具有很高的效力，并且比克唑替尼在体外更有效地抑制ALK。

　　最重要的是，在耐克唑替尼的和敏感的异种移植小鼠模型以及具有耐克唑替尼的F1174L或F1245C突变的PDX中均诱导肿瘤完全消退。这些研究表明，具有克服克唑替尼耐药性的潜力，并作为针对F1174L和F1245C ALK突变的异种移植肿瘤的单一靶向药物发挥了空前的活性，同时还诱导了R1275Q异种移植模型的反应。综上所述，这些结果为将进入治疗ALK突变型NB的患者的临床试验提供了依据。神经母细胞瘤是一种破坏性的自主神经系统的儿科癌症，占儿童癌症死亡的12％。尽管在治疗方法上有了重大改进，包括整合了免疫治疗策略，但高危神经母细胞瘤患者的治愈率仍然不能令人满意。

　　最近的一些发现将间变性淋巴瘤激酶（ALK）受体酪氨酸激酶定位为成神经细胞瘤靶向治疗的唯一可治疗的癌基因产物。大约有8％的神经母细胞瘤涉及ALK编码基因中的种系和体细胞畸变。在成神经细胞瘤患者的高风险亚组中，诊断时ALK畸变的总发生率为14％，并且与不良预后相关。复发时还出现了其他ALK突变。在全长ALK的酪氨酸激酶结构域的几个位点发现了激活突变，包括三个热点。这些发现促使ATP竞争性ALK/Met/ROS1抑制剂克唑替尼在患有难治性神经母细胞瘤或其他由ALK重排导致的恶性肿瘤（如间变性大细胞淋巴瘤和炎性肌纤维母细胞瘤。

　　该试验的结果强调了ALK在不同组织学肿瘤中的重要性，但在神经母细胞瘤中记录的应答频率低于在ALK重排肿瘤中的应答频率-突显了神经母细胞瘤中全长ALK靶向治疗与ALCL，IMT中细胞质ALK融合蛋白的靶向治疗之间可能存在差异和肺癌。并行的临床前研究进一步揭示了对成神经母细胞瘤中最常见的ALK变体对克唑替尼的敏感性不同，与表达R1275Q突变的ALK相比，突变的细胞具有耐药性。尽管在临床中实时整合了这些发现，并且推荐的小儿患者推荐的克唑替尼2期剂量几乎是成人最大耐受剂量的两倍，但这些研究强调需要确定直接ALK激酶的最佳抑制剂抑制神经母细胞瘤以最大程度地发挥临床益处。

　　我们以前的研究表明，ALK变体的克唑替尼相对敏感性可能只是反映了它们的ATP结合亲和力，而KM，ATP的降低预示了克唑替尼对F1174L突变的耐药性例如ALK。我们探索了两种解决该问题的策略。首先，我们测试了一系列第二代ALK激酶抑制剂，预计它们的结构差异可能使某些化合物显示出对F1174L突变的ALK的选择性抑制作用，正如其他ALK变体所建议的那样。由于我们没有找到具有这些特性的抑制剂，我们的第二种方法是研究增加对所有ALK变体的药物结合亲和力的影响-通过使用高效的ALK/ROS1抑制剂。

　　我们假设一种具有显着提高的ALK结合亲和力的药物可能能够在易于获得的药物浓度下抑制所有ALK变异体，并且该功能可能会抵消主要耐药性突变的影响。我们在这里显示，在所有测试的神经母细胞瘤突变中，作为体外ALK抑制剂的效价都比克唑替尼大得多。最重要的是，在克唑替尼失败的ALK驱动的神经母细胞瘤的临床前模型中，还显示出了对全长致癌性ALK变体的出色活性。通过生化，基于细胞的异种移植和患者来源的异种移植研究，我们证明在单个年龄段具有前所未有的活性。现在还是很推荐克唑替尼的购买，但是正版价格比较贵，如果您有需要更加便宜的其他国家版本仿制药，可以添加下方微信。