奥拉帕尼/奥拉帕利联合替莫唑胺治疗复发性小细胞肺癌

　　小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性恶性肿瘤，其中聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂具有适度的单药活性。我们在先前治疗的SCLC中进行了奥拉帕尼（奥拉帕利）片剂和替莫唑胺（OT）组合的I / II期试验。我们在21天周期的第1至7天，建立了奥拉帕尼200 mg PO BID与替莫唑胺每天75 mg/m2的推荐2期剂量（RP2D），并扩大到50位患者。确认的总体缓解率（ORR）为41.7％（可评估的20/48）；中位无进展生存期（mPFS）为4.2个月；中位总生存期（mOS）为8.5个月。来自试验患者的患者异种移植物（PDX）概括了临床OT反应，从而实现了32-PDX联合临床试验。这揭示了炎症反应基因的低基础表达与对OT和标准一线化疗的交叉耐药性之间的相关性。这些结果证明了SCLC中有希望的新治疗策略，并揭示了那些最有可能应答的肿瘤的分子标记。

　　小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15％，是一种高度转移性且临床效果较差的高级神经内分泌癌。 SCLC中最常见的遗传改变是TP53和RB1的失活，并且没有明确的可靶向改变。未经处理的SCLC对细胞毒性化学疗法高度敏感。一线EP的反应率为50-70％。从完成一线化疗（通常给予4至6个周期）到疾病进展的持续时间，通常称为“铂敏感性”程度，可预测对二线细胞毒性反应的可能性。但是，第二线设置中的响应率要低得多，大约为5-30％。

　　最近，通过抑制聚[ADP-核糖]聚合酶（PARP）靶向DNA损伤修复已成为SCLC中的潜在治疗策略。尽管SCLC的特征不是BRCA1 / 2的同源重组（HR）缺乏或突变，但PARP抑制剂在SCLC临床前模型和早期试验中显示出一定的活性。但是，SCRC中PARP抑制剂的单药活性似乎很小。值得注意的是，英国STOMP试验未能显示在维持环境中接受奥拉帕尼治疗的患者的PFS有所改善。

　　PARP抑制剂可能与增加单链（ss）DNA断裂发生率的药物协同作用。从机理上讲，这种结合策略即使在HR和BRCA完整的肿瘤中也得到支持，原因是观察到PARP复合物被困在ssDNA断裂位点会导致修复失败和诱导双链（ds）断裂。在一项随机化的II期临床试验中，在替莫唑胺中加入PARP抑制剂维利帕利布可提高缓解率，尽管4个月的PFS或mPFS。 ECOG-ACRIN 2511研究表明，在顺铂和依托泊苷中添加维立帕利可改善mPFS，尽管总体生存率无明显改善。奥拉帕里比帕维唑仑具有更强的PARP捕获活性，在与替莫唑胺联用时，可在维持可控治疗窗的同时提供显着的抗肿瘤功效。

　　作为一个领域，SCLC研究缺乏进行临床前和临床前研究的可用组织。最初的诊断通常是由稀少的抽吸组织做出的，并且在初始治疗后重复进行活检通常超出了护理标准。我们以前曾报道过一组患者的SCLC异种移植（PDX）模型的生成，这些模型概括了患者肿瘤的基因组特征和对EP的敏感性。在这里，我们开发并测试了奥拉帕尼和替莫唑胺（OT）在SCLC患者中的临床活性，然后应用PDX面板来发现可预测对该治疗反应的分子标志。

　　该试验包括I期剂量递增部分和II期多阶段部分。 I期部分是常规的3 + 3剂量递增设计，其主要目的是确定奥拉帕尼片剂和替莫唑胺联合使用的建议II期剂量（RP2D），每21-日周期。在第1周期中监测剂量限制毒性。根据协议，一名剂量为3级的患者无法进行DLT评估，因此被替换。该研究的II期部分是RP2D剂量水平3的剂量扩大，其主要目的是评估通过ORR测得的疗效。这是一个多阶段的优化设计，可因缺乏功效而提前终止。现在奥拉帕尼的价格多少？在哪购买？更多详情可咨询下方微信。