依鲁替尼/伊布替尼治疗直接作用于肿瘤细胞本身

　　第五个复杂因素是，依鲁替尼（伊布替尼）的治疗作用既可能直接作用于肿瘤细胞本身，也可能间接作用于微环境。依鲁替尼导致CD4 +和CD8 + T细胞上PD-1耗尽标志物的下调以及肿瘤B细胞上伴随的配体PD-L1的下调。通过非特异性抑制ITK，依鲁替尼改变T细胞亚群的分化，使T细胞从Th2占主导地位向Th1和CD8+细胞毒性群体倾斜，并阻止活化T细胞分泌细胞因子。依鲁替尼还导致效应子和效应器记忆T细胞亚群的扩展。由于针对肿瘤细胞和支持性微环境的广泛活性可能有助于依鲁替尼的临床疗效，因此，这些细胞区室中任何一个的改变也可能有助于耐药。

　　对靶向疗法的耐药性是CLL领域研究的新途径，因此没有太多的经验可以提供指导。例如，CLL的维奈托克耐药性甚至不如依鲁替尼耐药。临床前证据表明，替代性抗凋亡BCL-2家族成员的上调和BCL-2的点突变的发展都可能与性静脉曲张耐药相关。然而，尚未确定在体内是否见到任何这些机制，以及这些发现是相关的还是原因的。

　　因此，尽管CML中伊马替尼耐药的经验可以指导对波舒替尼和达沙替尼的耐药性研究，但依鲁替尼在CLL中尚无此类先前经验。对于依鲁替尼耐药，并不是严格要求BTK和PLCG2突变，因为并非所有患有RT或CLL简单进展的复发患者均具有可检测的BTK或PLCG2突变。在没有BTK或PLCG2突变的情况下，已经提出了其他遗传改变来引起约20％的获得性耐药的CLL患者产生依鲁替尼耐药。在三例依鲁替尼耐药的CLL病例中报道的del缺失导致TRAIL受体单倍不足，可能使肿瘤细胞对TRAIL诱导的细胞凋亡具有抵抗力。

　　支持BTK和PLCG2突变不是依鲁替尼耐药所必需的结论，其他B细胞淋巴瘤的研究也确定了不涉及BTK或PLCG2突变的耐药机制。在Waldenstrom的巨球蛋白血症和套细胞淋巴瘤（MCL）中，据报道在抗依鲁替尼的疾病中CARD11发生突变，其中某些突变可在体外阻断MCL细胞系对依鲁替尼的敏感性。

　　CARD11中的激活突变还预测了滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤对依鲁替尼的主要耐药性。总而言之，BTK和PLCG2突变对于依鲁替尼耐药不是必需的，如果仅考虑CLL单纯进展的患者在耐药时具有可检测的BTK和PLCG2突变，那么问题仍然存在：这些突变是否与抵抗还是其主要原因？我们现在审查足以使获得的药物产生抗药性的遗传突变的共同特征，并调查已鉴定出的BTK和PLCG2突变是否具有这些特征。同一基因内的多个突变的鉴定，优选发生在基因内部的相似位置基因提供了间接证据，表明所见突变可能足以产生抗药性。这是因为在独立患者中重复鉴定相似突变意味着对功能性耐药突变的融合进化和选择，而不是疾病进展过程中散布的客体突变的随机积累。

　　当多个独立研究人员鉴定出此类突变后，这一发现将得到加强。对于依鲁替尼耐药性疾病中的BTK和PLCG2突变，这一特征得到了明确证明。在文献报道的数十个案例中，几乎所有报道的BTK突变都发生在半胱氨酸481热点，除了少数几个在T316，T474和L528突变的案例。虽然报告的PLCG2突变更加多样，并且涉及氨基酸残基 ，但它们似乎聚集在特定域内，而不是随机分布在整个蛋白质中。这些BTK/PLCG2突变并不是在依鲁替尼耐药的患者中看到的唯一复发性遗传事件。在不存在任何BTK突变的情况下，五分之三的对依鲁替尼有获得性耐药的患者中鉴定出8号染色体del的短臂缺失。现在依鲁替尼的价格是多少？在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。