维奈托克/威托克与依鲁替尼联用

　　慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗已通过靶向疗法进行了革新，依鲁替尼与维奈托克疗法可抑制增殖或重新激活凋亡。两者均可以显着提高CLL的生存率，并替代了许多患者的化学免疫疗法。但是，就个别而言，它们很少导致根除可测量的残留疾病（MRD），通常会无限期服用或直至进展。我们提出了一项CLARITY试验，该试验将依鲁替尼与维奈托克（威托克）联合使用以根除可检测的CLL，以期停止治疗。

　　CLARITY是一项将依鲁替尼与维奈托克联合用于复发性或难治性CLL患者的II期临床试验。主要终点是联合治疗12个月后根除MRD。关键的次要终点是国际研讨会对CLL标准，安全性以及无进展生存期和总体生存期的回应。

　　结果：在接受依鲁替尼加维奈托克治疗12个月后的53例患者中，血液28例（53％）和骨髓19例（36％）的MRD阴性（10,000个白细胞中少于一个CLL细胞）得以实现。47例患者（89％）缓解，其中27例（51％）完全缓解。在中位随访21.1个月后，一名患者进展，所有患者都还活着。观察到一例生化肿瘤溶解综合征。其他不良反应是轻度和/或可控制的，常见的是中性粒细胞减少或胃肠道事件。

　　结论：复发或难治性CLL患者对依鲁替尼联合维奈托克的耐受性良好。根除MRD的比例很高，导致某些患者停止治疗。复发和难治性CLL的无进展生存率和总体生存率令人鼓舞。

　　慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是西方世界常见的血液系统恶性肿瘤，每年每10万人中有6例发病。一部分患者患有惰性疾病，不需要治疗。相反，其他患者的疾病更具侵略性，并导致严重的不良健康状况和预期寿命缩短。从诊断到整个CLL人群的中位生存期约为10年。化学免疫疗法（CIT），例如氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）以及苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR），可使大多数患者缓解。但是，CIT很少能治愈，大多数患者会复发并最终屈服于其疾病。CIT还与毒性相关，导致严重的即刻和晚期并发症（包括可能的死亡），并限制了其在整个患者人群中的使用。

　　在CLL中，恶性B细胞通过B细胞受体（BCR）依赖性信号过度增殖，并且由于抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）的过度表达而无法有效地凋亡。这种双重病理生理学导致CLL细胞的积累，从而导致进行性免疫功能障碍和组织浸润。然而，通过直接靶向BCR信号通路的成分，特别是Bruton酪氨酸激酶（Btk）或通过靶向Bcl-2蛋白引起的细胞凋亡的疗法，CLL患者的前景有了显着改善。

　　依鲁替尼是Btk的一种口服生物可利用的不可逆抑制剂，它阻断BCR信号传导，从而防止CLL细胞增殖并抑制CLL细胞迁移和粘附。依鲁替尼单一疗法是有效的CLL并导致迅速减少在淋巴结病和疾病再分配到外周血（PB）。依鲁替尼作为患者以前未经治疗的单药已通过美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）和复发性CLL，结合BR以前治疗过的CLL，因为它导致延长两组的无进展生存期和总体生存期。单药依鲁替尼根除可检测的CLL的情况很少见，患者通常会无限期地使用依鲁替尼或直到疾病进展。另外，依鲁替尼导致的患者的比例，包括腹泻，疲劳，瘀伤和出血，高血压，和心房纤颤证据充分的不利影响，与患者停药，结果约为10％。

　　维奈托克是口服生物利用的Bcl-2小分子抑制剂，可导致CLL细胞凋亡。维奈托克因此可以预期由其它离散机制CLL细胞致敏死亡。在早期研究中，维奈托克表现出出乎意料的单一疗法疗效，一部分高危CLL患者根除维奈托克单一疗法或维奈托克与利妥昔单抗联合使用可根除可测量的残留疾病（MRD）。FDA批准维奈托克作为单一药物用于已接受至少一种先前治疗的CLL患者，并经EMA批准用于先前未经治疗的存在del del（17p）或TP53突变的CLL患者以及CLL复发患者具有或不具有del（17p）或TP53突变的患者，使用BCR途径抑制剂和CIT治疗失败。

　　FDA和EMA均已批准维奈托克联合利妥昔单抗治疗已接受至少一种先前治疗的CLL复发患者。维奈托克通常耐受性良好，但会导致胃肠道不良反应（恶心和腹泻）和中性粒细胞减少。在3级或更高级别发生的常见不良事件（AE）是中性粒细胞减少，感染和贫血。肿瘤溶解综合征（TLS）有时会在维奈托克的第一个月发生，但初始剂量从20 mg / d开始并每周逐渐增加至全剂量400 mg / d，生化TLS在5％的患者中发生，并且临床TLS很少见。然而，观察到的患者的比例，可能与单一疗法约15％，达到MRD的根除是令人鼓舞的，表明患者可能能够定义的治疗的时间段后停止维奈托克。微信扫描下方二维码了解更多：