依鲁替尼/伊布替尼是强力的BTK抑制剂

　　依鲁替尼（又叫伊布替尼）是强力的，共价的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，它是B细胞受体下游的激酶，对B细胞的存活和增殖至关重要。在临床前研究中，依鲁替尼以高亲和力与布鲁顿酪氨酸激酶结合，导致抑制B细胞受体信号传导，降低B细胞活化和诱导细胞凋亡。

　　在临床研究中，依鲁替尼具有良好的耐受性，并已在多种血液系统恶性肿瘤（尤其是慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL））中显示出强大的抗肿瘤活性，从而导致美国FDA批准复发性CLL和MCL。正在进行的研究正在评估依鲁替尼在其他类型的非霍奇金淋巴瘤中的作用，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤和Waldenström的巨球蛋白血症，在CLL和MCL的大型III期研究中，以及与单克隆抗体和化学疗法的联合研究中。

　　B细胞受体（BCR）通路的上调是慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）某些亚型的病理生理学特征。BCR途径中的关键蛋白是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）。BTK的功能丧失突变导致人类疾病X连锁的丙种球蛋白血症（Bruton的丙种球蛋白血症），从而导致严重的γ球蛋白缺乏和感染风险。

　　依鲁替尼是一种有效的BTK共价抑制剂，用依鲁替尼治疗原代CLL细胞会导致BCR下游生存信号的丧失，存活细胞因子的减少和CLL细胞凋亡的适度诱导。这种有希望的临床前活动导致了依鲁替尼单一疗法在复发性淋巴恶性肿瘤患者中的早期临床试验，以及随后在复发性CLL和套细胞淋巴瘤（MCL）中进行的Ib / II期研究。在这些研究和后续研究中，依鲁替尼具有出色的安全性和深远的疗效，很可能会在不久的将来将这种药物纳入几种淋巴恶性肿瘤的标准治疗方法。

　　传统上，CLL患者标准治疗的主要内容是化学疗法。近年来，开发了包括单克隆抗CD20抗体在内的化学免疫疗法（CIT）方案。由于氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）的高响应率，长无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）优于单用氟达拉滨和环磷酰胺，因此已成为年轻，健康的CLL患者的治疗标准。最近，苯达莫司汀/利妥昔单抗（BR）也显示出高的响应速率，尽管较不耐用的缓解，而且具有较少的血液学和比FCR感染毒性，使其成为优选的CIT选项为老年人，不太适合患者。苯达莫司汀/利妥昔单抗也已成为MCL患者的标准选择。尽管通常可以有效地缓解疾病，但这些CIT方案均无法治愈，并且都具有明显的毒性，为开发更有效，耐受性更好的药物提供了强大动力。

　　目前，CLL，MCL和其他形式的NHL正在开发许多有前途的新代理。新型口服药物包括靶向BCR途径的药物，如依鲁替尼，PI3K抑制剂和SYK抑制剂，以及靶向细胞凋亡的固有线粒体途径的药物。也正在开发基于抗体的新疗法，其中一些疗法，例如最近获得美国FDA批准的obinutuzumab，旨在提高抗CD20抗体的功效，而其他疗法则针对不同的抗原。正在开发的新型免疫疗法包括嵌合抗原受体T细胞。在这个拥挤的CLL / NHL市场中，依鲁替尼已成为第一个获得FDA批准的新型小分子药物。

　　口服给药后，依鲁替尼迅速吸收并消除，达到峰值浓度的时间为1-2小时，而口服后在人中的初始平均半衰期仅为2-3小时。药物与BTK至少24小时共价结合的事实为每日给药提供了机会，同时最大限度地减少了脱靶效应的持续时间。在I期研究中，未达到依鲁替尼的耐受剂量，根据BTK的使用情况，建议MCL和CLL的剂量分别为每日560 mg和420 mg每天。该药物主要通过肝脏代谢，对于肝功能不全的患者，依鲁替尼的暴露量预计会显着增加。建议避免将依鲁替尼与强效CYP3A抑制剂或诱导剂同时使用，因为存在显着改变药物水平的风险。微信扫描下方二维码了解更多：