劳拉替尼lorlatinib在ALK重排肺癌中的多种耐药机制

　　目的：劳拉替尼Lorlatinib是一种第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，已证明对先前使用第一代和第二代ALK抑制剂治疗的ALK重排肺癌患者有效。除了ALK激酶结构域的复合突变外，驱动劳拉替尼Lorlatinib耐药的其他耐药机制仍然未知。我们旨在描述ALK重排肺癌患者对劳拉替尼Lorlatinib耐药的机制，并在这种情况下设计新的治疗策略。　

　

　　实验设计：在5名对劳拉替尼Lorlatinib耐药的患者中研究了耐药机制。使用高通量下一代测序研究纵向肿瘤活检。开发了源自患者的模型来表征获得性耐药机制，并生成了Ba/F3细胞突变体以研究新型ALK复合突变的影响。在体外和体内评估药物组合策略以克服劳拉替尼Lorlatinib耐药性。　　

　　结果：确定了导致劳拉替尼Lorlatinib耐药的多种生物学机制。上皮间质转化(EMT)介导了两种源自患者的细胞系的耐药性，并且对SRC和ALK双重抑制敏感。我们表征了患者中发生的三种ALK激酶结构域化合物突变，L1196M/D1203N、F1174L/G1202R和C1156Y/G1269A，它们对劳拉替尼Lorlatinib抑制ALK的敏感性不同。我们确定了一种由NF2功能丧失突变引起的新的抗性旁路机制，赋予对mTOR抑制剂治疗的敏感性。　　

　　结论：这项研究表明，对劳拉替尼Lorlatinib的耐药机制是多样和复杂的，需要新的治疗策略来根据疾病进展量身定制治疗方案。详情请扫码咨询：