与肝细胞癌患者对瑞戈非尼Regorafenib反应相关的生物标志物

　　背景与目的：在一项3期试验(RESORCE)中，与安慰剂相比，瑞戈非尼Regorafenib可提高先前接受索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者的总生存期。在一项探索性研究中，我们分析了研究参与者的血浆和肿瘤样本，以确定与瑞戈非尼Regorafenib反应相关的遗传、微小RNA(miRNA)和蛋白质生物标志物。　　

　　方法：我们从RESORCE试验中接受瑞戈非尼Regorafenib治疗的HCC患者获得存档的肿瘤组织和基线血浆样本。分析了499名患者的基线血浆样品中294种蛋白质的表达（DiscoveryMAP），分析了349名患者的血浆样品中750种miRNA的水平（miRCURYmiRNAPCR）。通过下一代测序（FoundationOne）分析了来自7名反应者和10名无反应患者（进展者）的肿瘤组织。分析了46个肿瘤组织的770个基因的表达模式，这些基因涉及致癌和炎症途径（PanCancerImmuneProfiling）。使用Cox比例风险模型评估血浆蛋白质和miRNA水平与治疗反应（总生存期和进展时间）之间的关联。　

　　结果：266种可评估蛋白质中5种的基线血浆浓度降低（血管生成素1、胱抑素B、转化生长因子β1的潜伏期相关肽、氧化低密度脂蛋白受体1和CC基序趋化因子配体3；调整后的P≤.05）与瑞戈非尼Regorafenib治疗后总生存时间延长显着相关。这5种在炎症和/或HCC发病机制中起作用的蛋白质的水平与独立于治疗的生存无关。499名患者中只有20名患者的水平较高且生存时间缩短。α-甲胎蛋白和c-MET的血浆水平与不良结果（总生存期）相关，仅与瑞戈非尼Regorafenib治疗无关。我们鉴定了9种血浆miRNA（MIR30A、MIR122、MIR125B、MIR200A、MIR374B、MIR15B、MIR107、MIR320、和MIR645），其水平与瑞戈非尼Regorafenib的总生存时间显着相关（调整后的P≤.05）。这些miRNA的功能分析表明，它们的表达水平与HoshidaS3亚型肿瘤患者的总生存期增加有关。肿瘤组织的下一代测序分析揭示了27个癌基因或肿瘤抑制基因中的49个变体。在10名进展者中的3名中检测到CTNNB1的突变，在7名反应者中的1名中检测到VEGFA扩增。肿瘤组织的下一代测序分析揭示了27个癌基因或肿瘤抑制基因中的49个变体。在10名进展者中的3名中检测到CTNNB1的突变，在7名反应者中的1名中检测到VEGFA扩增。肿瘤组织的下一代测序分析揭示了27个癌基因或肿瘤抑制基因中的49个变体。在10名进展者中的3名中检测到CTNNB1的突变，在7名反应者中的1名中检测到VEGFA扩增。　　

　　结论：在RESORCE试验中，我们确定了与HCC患者在接受瑞戈非尼Regorafenib治疗后总生存时间延长相关的血浆蛋白和miRNA表达模式。这些循环生物标志物的水平和肿瘤的遗传特征可用于识别最有可能对瑞格非尼有反应的HCC患者。详情请扫码咨询：