依维莫司Everolimus和二甲双胍的抗肿瘤作用在乳腺癌细胞中具有互补性和葡萄糖依赖性

　　背景：mTOR抑制剂依维莫司Everolimus在乳腺癌中的临床疗效有限，并且经常导致包括高血糖在内的副作用。AMPK抑制剂和抗糖尿病药物二甲双胍可以抵消依维莫司Everolimus引起的高血糖，并增强抗癌功效。我们研究了依维莫司Everolimus、二甲双胍及其组合在乳腺癌细胞系中的葡萄糖依赖性生长抑制特性。

　　

　　方法：乳腺癌细胞系MCF-7、MDA-MB-231和T47D在含有11mM或2.75mM葡萄糖和21%或1%氧气的培养基中培养。对依维莫司Everolimus和二甲双胍处理的细胞进行细胞毒性和克隆形成测定、蛋白质印迹、FACS和代谢测量。　　

　　结果：在短期存活试验中，依维莫司Everolimus在低葡萄糖条件下对MCF7细胞的疗效低于高葡萄糖条件（IC50>50nMvs29.1±1.4nM），而MDA-MB-231和T47D细胞的敏感性在低葡萄糖条件下对依维莫司Everolimus丢失。相比之下，二甲双胍在MCF7的低血糖条件下比在高血糖条件下更有效（IC501.8±1.2mMvs>5mM）和MDA-MB231细胞（1.5±1.3mMvs2.6±1.2mM）。T47D细胞对二甲双胍的敏感性与葡萄糖浓度无关。依维莫司Everolimus与二甲双胍联合抑制细胞存活、克隆形成、mTOR信号活性和线粒体呼吸。这些影响不是增强自噬或细胞凋亡诱导的结果。在缺氧条件下观察到类似的结果。　　

　　结论：二甲双胍诱导的作用通过抑制线粒体呼吸和mTOR信号传导而增加了依维莫司Everolimus的抗增殖和集落抑制特性。这些结果值得对依维莫司Everolimus联合二甲双胍作为推定的抗癌疗法进行进一步的体内研究。详情请扫码咨询：