CYP3A4在来那替尼neratinib的代谢中起主要作用

　　Neratinib正在开发用于治疗ErbB-2阳性的恶性肿瘤。在II期研究中，治疗晚期ErbB-2阳性乳腺癌患者的治疗方案是每天一次口服neratinib240mg与食物。在目前的研究中，健康受试者以两期交叉方式接受了两次240毫克的剂量，以评估来那替尼与酮康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）的相互作用。　　

　　每天一次400毫克的酮康唑给药方案可最大程度地抑制CYP3A4。预测使用该方案，CYP3A抑制反应增加并达到最大平台。在我们的研究中，酮康唑400mg每天给药一次，共5天（即在第-1天在来那替尼给药前12小时，在第1天与来那替尼同时使用，以及在第2-4天）以最大程度地抑制来那替尼期间和之后的CYP3A4活性共同管理。报告的口服酮康唑tmax(3h短于tmax对于来那替尼（4-7小时）。最后一剂酮康唑在第4天给药，通过72小时的最后PK采血时间点提供CYP3A4抑制状态。因此，在最大CYP3A抑制条件下评估了整个单剂量间隔内对来那替尼的血浆暴露。　　

　　酮康唑的共同给药使来那替尼的暴露增加了3.2倍的Cmax和4.8倍的AUC。个体间变异性适中，Cmax和AUC的%CV落在36%至58%的范围内。与暴露增加的观察结果一致，neratinib的平均表观口服清除率从346lh-1降低到87lh-1并且平均消除半衰期延长了大约6小时。这些发现证实了临床前观察结果，即CYP3A4在来那替尼的代谢中起主要作用。　　

　　两种治疗方案的治疗中AE的发生率相似（单独给药来那替尼后为50%，来那替尼与酮康唑共同给药后为65%）。七名(32%)受试者和七名(30%)受试者分别在接受来那替尼单独治疗和酮康唑治疗后出现1次或多次胃肠道治疗中AE。尽管两种方案之间的暴露(AUC)差异为4.8倍，但两种方案之间治疗中AE的频率或严重程度没有临床相关差异。　　

　　总之，与单独使用来那替尼相比，来那替尼（一种研究性抗癌药物）与酮康唑（一种强效CYP3A抑制剂）的联合给药使来那替尼的Cmax增加了3.2倍，AUC增加了4.8倍。尽管如此，来那替尼240mg的安全性和耐受性并没有因同时服用多剂量酮康唑而发生变化。这些结果表明，来那替尼是CYP3A的底物，易与强效CYP3A抑制剂相互作用，因此，如果来那替尼与此类化合物一起给药，可能需要调整剂量。详情请扫码咨询：