曲美替尼trametinib在患者源性肝转移小鼠模型中延迟隐匿性胰腺癌的生长

　　目的：大多数胰腺导管腺癌(PDAC)患者在切除术和吉西他滨(Gem)辅助治疗后5年内死于隐匿性转移瘤。我们假设用MEK抑制剂曲美替尼trametinib抑制KRAS通路将抑制临床前模型中隐匿性肝转移的生长。　　

　　方法：将取自两名PDAC患者（肿瘤608、366）的肝转移瘤原位植入小鼠体内。肿瘤细胞系被衍生并用编码荧光素酶的慢病毒转导，并注射到小鼠的脾脏中，产生微小的肝转移。通过生物发光成像测量肝转移瘤的生长动力学，并确定了进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。　　

　　结果：曲美替尼trametinib(0.3mg/kgBID)与对照相比显着延长OS（肿瘤608：114天与43天，p<0.001；肿瘤366：未达到与167天，p=0.0488）。体内靶标验证表明曲美替尼trametinib显着降低磷酸化ERK和ERK响应基因DUSP6的表达。在一项随机的临床前试验中，小鼠被随机分配到：（1）对照，（2）佐剂Gem（100mg/kgIP，Q3天）×7天，然后是监测，或(3)佐剂Gem，然后是曲美替尼trametinib。序贯Gem-trametinib显着降低了转移性细胞的生长并增加了TTP和PFS。　　

　　结论：用曲美替尼trametinib治疗携带微转移的小鼠可通过有效抑制KRAS-MEK-ERK信号显着延迟肿瘤生长。在一项随机、临床前、鼠类试验中，序贯Gem辅助治疗后使用曲美替尼trametinib可抑制肝脏中隐匿性转移性细胞的生长，与单独使用Gem辅助治疗相比，PFS增加。正在计划对切除的PDAC患者进行序贯Gem-trametinib的辅助试验。详情请扫码咨询：