达拉非尼dabrafenib和曲美替尼诱导发热的药代动力学和细胞因子特征

　　目的：与化疗或BRAF抑制剂单药治疗相比，BRAF抑制剂达拉非尼(dabrafenib)和MEK抑制剂曲美替尼(CombiDT)的组合在晚期BRAFV600E/K黑色素瘤中改善了结果。然而，CombiDT会导致发热和治疗中断的高发率。药代动力学分析可以解释发热。　　

　　方法：2014年8月至2017年6月期间，34名34位BRAFV600黑色素瘤患者在一项临床试验中接受CombiDT治疗。除分析一组细胞因子外，还使用经过验证的LC-MS测定法测定药物和代谢物的血浆浓度。　　

　　结果：71%的患者经历了发热，另外17%的患者需要中断与发热样前驱症状相关的剂量。34名患者的达拉非尼(dabrafenib)浓度范围为4.0至4628ng/ml，曲美替尼浓度范围为1.0至45ng/ml。　　

　　N-去甲基-达拉非尼(dabrafenib)是最普遍的代谢物，其次是羧基-和羟基-达拉非尼(dabrafenib)。发热与AUC或Cmin之间没有明确的关联可以观察到药物或代谢物的数量。治疗早期(EDT)的IL-1B水平（占治疗前的百分比）在发热组（中位数109%（范围32-681%））高于无发病组[56%(26-79%)](p=0.029).同样，发热组在EDT时的IL-6水平较高[181%(34-3156%)vs73%(57-101%)](p=0.028）。　　

　　结论：未观察到发热与暴露于药物或代谢物之间存在明显关联。与没有发热的患者相比，在治疗的第一周内观察到发热患者的IL-1B和IL-6升高幅度更大。详情请扫码咨询：